Эндогенный путь метаболизма липидов начинается с синтеза ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) в печени. Частицы ЛПОНП содержат ядро, состоящее из триглицеридов (60% по массе) и эфиров холестерина (20% по массе). Микросомальный белок-переносчик триглицеридов (MTP) - это внутриклеточный белок, участвующий в переносе липидов и находящийся в эндоплазматическом ретикулуме. Он необходим для переноса липидных молекул (преимущественно триглицеридов) на апоВ-100 в печени [29,30]. Поверхностные аполипопротеины ЛПОНП включают апоС-II, который действует как кофактор липопротеинлипазы (ЛПЛ), апоС-III, ингибирующий этот фермент, а также апоВ-100 и апоЕ, которые служат лигандами для рецептора апоВ/Е (ЛПНП-рецептора) [1]. При отсутствии функционального MTP, секреция ЛПОНП в кровоток не происходит. Абеталипопротеинемия - редкое генетическое заболевание, при котором MTP отсутствует.

Триглицеридное ядро новообразованных частиц ЛПОНП гидролизуется под воздействием ЛПЛ. В процессе липолиза, ядро частицы ЛПОНП уменьшается, образуя остаточные частицы ЛПОНП (также называемые ЛППП (липопротеинами промежуточной плотности, IDL), которые теряют триглицериды по механизму, сходному с образованием остаточных хиломикронов. Часть избыточных поверхностных компонентов этих остаточных частиц, включая фосфолипиды, свободный холестерин и аполипопротеины A, C и E, переносится на ЛПВП (липопротеины высокой плотности).

Для полной активности ЛПЛ в просвете капилляров, требуется связывание с белком GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL binding protein 1), экспрессируемым на эндотелиальных клетках капилляров. Его функция заключается в транспорте ЛПЛ с интерстициальной стороны эндотелиальных клеток на просветную. В просвете капилляров ЛПЛ гидролизует триглицериды, содержащиеся в ядре хиломикронов и ЛПОНП, а также способствует переносу холестерина из этих липопротеинов в ЛПВП. Гидролиз триглицеридов высвобождает свободные жирные кислоты, которые затем используются как источник энергии, превращаются в триглицериды или запасаются в жировой ткани.

Метаболическая регуляция концентраций триглицеридов и ЛПВП в состоянии голодания и постпрандиальном периоде модулируется липопротеиновыми лигандами и совместным действием ЛПЛ, печеночной липазы и белка, переносящего эфиры холестерина (CETP) [31-33]. Описаны как наследственные, так и приобретенные нарушения метаболизма триглицеридов [34].

У пациентов с дефицитом GPIHBP1 отмечается низкий уровень активной ЛПЛ, нарушение внутрисосудистого гидролиза триглицеридов и тяжелая гипертриглицеридемия (с хиломикронемией). Выявлены миссенс-мутации гена GPIHBP1, а также моноклональные аутоантитела к GPIHBP1 [35].

Остаточные частицы ЛПОНП могут выводиться из кровотока через рецепторы апоВ/Е (ЛПНП-рецепторы) или рецепторы остаточных частиц, либо подвергаться ремоделированию под действием печеночной липазы с образованием частиц ЛПНП. В промоторе гена печеночной липазы обнаружены 4 частых полиморфизма, наиболее распространенный из которых - замена C на T (прим Medvisement: замена цитозина на тимин) [36]. Наличие C-аллеля ассоциировано с более высокой активностью печеночной липазы, образованием мелких, плотных и более атерогенных частиц ЛПНП, а также обратной зависимостью со сниженным уровнем ЛПВП-холестерина (ЛПВП-С) [37].

Частицы ЛПНП содержат ядро, состоящее из эфиров холестерина, небольшого количества триглицеридов, а также одну молекулу апоB-100, которая служит лигандом для связывания с рецептором апоB/E (ЛПНП-рецептором). ЛПНП могут интернализироваться (поглощаться) печеночными и внепеченочными тканями. Холестерин ЛПНП (ЛПНП-ХС), поглощенный печенью, может превращаться в желчные кислоты и выделяться в просвет кишечника. ЛПНП-ХС, поглощенный внепеченочными тканями, может использоваться для синтеза гормонов, построения клеточных мембран или запасаться в форме эфиров.

Интернализация ЛПНП регулируется потребностями клетки в холестерине посредством отрицательной обратной связи, контролирующей экспрессию рецептора апоB/E (ЛПНП-рецептора) [38]. Например, клетки с положительным балансом холестерина подавляют экспрессию этого рецептора. С другой стороны, снижение активности ГМГ-КоА-редуктазы (фермента, контролирующего скорость de novo-синтеза холестерина в клетке), приводит к снижению уровня холестерина в клетке, усилению экспрессии рецепторов апоB/E (ЛПНП), повышению захвата холестерина из кровотока и уменьшению концентрации холестерина в плазме.

Химически модифицированные ЛПНП, например окисленные ЛПНП, также могут поглощаться макрофагами и некоторыми другими тканями через нерегулируемый рецептор-поглотитель (scavenger receptor). Этот путь может приводить к избыточному накоплению внутриклеточного холестерина и образованию пенистых клеток, которые способствуют формированию атеросклеротических бляшек.

Важность ЛПНП-рецептора в регуляции метаболизма холестерина была подтверждена как в экспериментах на животных, так и у людей. Отсутствие гена ЛПНП-рецептора у трансгенных мышей приводит к значительному повышению уровня общего холестерина, и этот дефект можно устранить, восстановив ген ЛПНП-рецептора [39]. У людей семейная гиперхолестеринемия часто связана с дефектом ЛПНП-рецептора [40].

Образование и метаболизм частиц ЛПВП включает следующие этапы [1,4,41]:

• Синтез в печени и кишечнике мелких нативных (незрелых) частиц ЛПВП, состоящих из фосфолипидов и аполипопротеинов.
• Получение поверхностных компонентов (фосфолипидов, холестерина и аполипопротеинов) из обеднённых триглицеридами остаточных частиц хиломикронов и ЛПОНП.
• Захват свободного (неэтерифицированного) холестерина из тканей (например, печени и макрофагов в стенке артерии) и других липопротеинов; изначально частицы ЛПВП содержат относительно мало холестерина.

Частицы ЛПВП участвуют в метаболизме холестерина следующим образом:

• Нативные (незрелые) частицы ЛПВП (без холестерина и обеднённые фосфолипидами) способствуют переносу внутриклеточного холестерина к клеточной мембране [41] в периферических тканях с помощью белка ABCA1 [42,43]. Экспрессия ABCA1 на поверхности клетки индуцируется при накоплении холестерина и снижается после его удаления аполипопротеинами [44]. Мутации в гене ABCA1 приводят к низкому уровню ЛПВП-холестерина при семейном дефиците ЛПВП и болезни Танжера. АпоА-I на поверхности ЛПВП играет ключевую роль в этом процессе, активируя сигнальный белок, который мобилизует эфиры холестерина из внутриклеточных депо.
  Один из распространенных вариантов этого гена, R219K, ассоциирован с более высоким уровнем ЛПВП-холестерина (ЛПВП-С) и более низкими концентрациями триглицеридов; носители этого варианта имеют меньшую степень выраженности коронарной болезни, более медленное её прогрессирование и реже переносят коронарные события [45]. Другие генетические вариации гена ABCA1 также могут влиять на уровень ЛПВП-холестерина в общей популяции [46,47].
• После захвата свободного холестерина, он этерифицируется в эфиры холестерина под действием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) - плазменного фермента, активируемого преимущественно апоА-I. По аналогичному механизму ЛПВП может выступать в роли акцептора холестерина (принимает холестерин), высвобождаемого при липолизе липопротеинов, содержащих триглицериды.
• Белки-пеерносчики липидов, такие как белок-переносчик эфиров холестерина (CETP), облегчают перемещение эфиров холестерина к липопротеинам, содержащим апоВ (ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП). Этот холестерин затем может доставляться в ткани для синтеза стероидов или в печень для преобразования в желчные кислоты.

Белок, переносящий эфиры холестерина (CETP)

Роль CETP в метаболизме липопротеинов сложна, а его влияние на сердечно-сосудистые заболевания до конца не изучено [48].

Посредством циркулирующего CETP происходит перенос эфиров холестерина от частиц ЛПВП к триглицерид-богатым липопротеинам низкой плотности и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), в то время как триглицериды переносятся в обратном направлении. В результате снижается уровень ЛПВП-ХС, увеличивается содержание холестерина в ЛПОНП, а частицы ЛПНП становятся мельче и плотнее. Внутриклеточный CETP как в периферических тканях, так и в печени, по-видимому, способствует выведению холестерина из периферических клеток и его захвату печенью.

Влияние циркулирующего CETP на риск сердечно-сосудистых заболеваний оценивалось в ряде клинических исследований. Прогностическая роль CETP остается неопределенной и может варьировать в зависимости от концентрации триглицеридов. Результаты исследований, демонстрирующих возможную связь между CETP и риском коронарной болезни сердца:

• В одном вложенном исследовании "случай-контроль" обнаружено, что более высокие уровни CETP ассоциировались с повышенным риском поражения коронарных сосудов, особенно среди взрослых с повышенным уровнем триглицеридов [49]. CETP также прямо коррелировал с концентрацией ЛПНП-ХС и обратно — с ЛПВП-ХС. Это потенциально важное наблюдение, поскольку в некоторых исследованиях предполагается, что связь между CETP и поражением коронарных сосудов ослабевает после поправки на уровни ЛПВП-ХС и ЛПНП-ХС [50].
• Во втором вложенном исследовании "случай-контроль" сделан вывод, что у мужчин с низким уровнем триглицеридов, более высокая концентрация CETP ассоциировалась со снижением риска поражения коронарных сосудов [51].

Полиморфизмы, влияющие на активность CETP, такие как замена изолейцина на валин в кодоне 405 (I405V), встречаются часто. Например, в датском исследовании, 43% участников были гетерозиготными по I405V, а 11% - гомозиготными [52]. Полиморфизмы, снижающие активность CETP (например, I405V), обычно повышают уровень ЛПВП-ХС в плазме, хотя это не было подтверждено во всех исследованиях [53–55].

Исследования других полиморфизмов, повышающих (а не снижающих) активность CETP, дали противоречивые результаты относительно их влияния на риск поражения коронарных сосудов. Как минимум один ингибитор CETP был связан с увеличением сердечно-сосудистого риска.

Возможное влияние ингибирования CETP на сердечно-сосудистую систему рассмотрено отдельно.

Липопротеин(а), или Лп(а), представляет собой специализированную форму ЛПНП, которая образуется в печени из апо(а) и ЛПНП [56,57]. Апо(а) связывается с апоB-100 на поверхности ЛПНП посредством дисульфидных мостиков. Для формирования комплексов апо(а):апоB требуется частица ЛПНП определенной морфологии и состава. Структурная целостность ЛПНП, а значит, и образование Лп(а), регулируются лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ) [56]. Цепь апо(а) содержит пять доменов, известных как кринглы (kringles) [25]. Четвертый крингл содержит участки, гомологичные фибрин-связывающим доменам плазминогена. Благодаря структурному сходству с плазминогеном, апо(а) нарушает фибринолиз, конкурируя с плазминогеном за связывание с рецепторами плазминогена, фибриногеном и фибрином. Однако в эк vivo-исследовании с Лп(а) нарушение фибринолиза не наблюдалось [58].

Лп(а) также может связываться с макрофагами через высокоаффинный рецептор, что потенциально способствует образованию пенистых клеток и накоплению Лп(а) в атеросклеротических бляшках [59]. Подробное обсуждение возможной роли Лп(а) в развитии атеросклероза представлено в отдельной статье.

Повышенные концентрации липопротеинов, содержащих апоВ, являются основным предрасполагающим фактором развития атеросклероза.

В упрощённом описании, процесс атеросклероза ускоряется аномально высоким уровнем холестерина в стенке артерии. Избыток холестерина активирует макрофаги и гладкомышечные клетки, что приводит к хроническому воспалительному ответу в интиме артериальной стенки. Хотя триглицериды хорошо метаболизируются (расщепляются) макрофагами и клетками гладкой мускулатуры даже при избыточном поступлении, возможно, что высвобождающиеся токсичные свободные жирные кислоты способны индуцировать воспаление [60].

Холестерин переносится всеми липопротеинами, и, за исключением ЛПВП, все они ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. В совокупности их называют атерогенными липопротеинами. Определение содержания холестерина в этих частицах технически затруднено.

Исторически большое внимание уделялось высоким уровням холестерина, переносимого в составе ЛПНП и ЛПОНП. Эффективность терапии статинами объясняется их способностью снижать циркулирующий уровень холестерина, переносимого частицами ЛПНП. Однако статины и другие эффективные методы снижения ЛПНП-холестерина (ЛПНП-Х) могут не оказывать значительного влияния на холестерин, переносимый триглицерид-богатыми липопротеинами (ТГБЛ). В результате даже при нормальном уровне холестерина ЛПНП сохраняется остаточный риск, если общий уровень холестерина остается повышенным за счет ТГБЛ.

Хотя гипертриглицеридемия является фактором риска развития атеросклеротических событий в будущем, причинно-следственная связь до настоящего времени не установлена. Это связано, в частности, с влиянием других липопротеинов и состояний, ассоциированных с повышенным сердечно-сосудистым риском, таких как инсулинорезистентность. При замедленном клиренсе ТГБЛ в частицах ЛПОНП, несущих апоС-III, или при сниженной активности липопротеинлипазы (ЛПЛ), что характерно для инсулинорезистентности, остаточные частицы ЛПОНП могут проникать в сосудистую стенку или превращаться в мелкие частицы ЛПНП. Мелкие частицы ЛПНП претерпевают конформационные изменения в апоВ, в результате чего ухудшается эффективность клиренса, опосредованного рецепторами ЛПНП, что увеличивает время их циркуляции, делая их подверженными окислению, гликированию и глико-окислению. Высокие концентрации остаточных частиц хиломикронов или частиц ЛПОНП приводят к снижению уровня ЛПВП-холестерина. Этот процесс происходит из-за того, что под действием белка-переносчика эфиров холестерина (CETP), происходит обмен эфиров холестерина из ЛПВП на триглицериды из триглицерид-богатых липопротеинов (ТГБЛ). Триглицерид-богатые частицы ЛПВП обладают сниженной способностью к выведению холестерина из макрофагов.

Один из возможных механизмов, посредством которого триглицериды могут способствовать риску атеросклеротических событий, заключается в том, что ТГБЛ усиливают активацию эндотелия, облегчают инфильтрацию моноцитов в артериальную стенку и повышают активацию провоспалительных генов через AP-1 [61,62]. Остаточные частицы ТГБЛ способны проникать в артериальную стенку и, в отличие от других липопротеинов, особенно склонны в ней задерживаться. Оказавшись внутри стенки артерии, их холестериновый компонент может напрямую способствовать развитию атеросклероза [63,64]. Содержание холестерина, переносимого ТГБЛ , выше, чем в частицах ЛПНП. Кроме того, лиганд апоЕ на остаточных частицах ЛПОНП и ЛППП облегчает захват холестерина макрофагами.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) содержат холестерин, триглицериды, фосфолипиды, а также аполипопротеины B-100 и C-III. Все частицы ЛПНП содержат одну копию apoB-100, тогда как 10–20% частиц ЛПНП содержат apoC-III. Таким образом, существует прямая зависимость между количеством апоВ-100 и числом частиц ЛПНП.

Повышенные концентрации в плазме липопротеинов, содержащих apoB-100, могут способствовать развитию атеросклероза даже при отсутствии других факторов риска [65]. Согласно одной из гипотез, начальным событием в атерогенезе является задержка липопротеинов, содержащих apoB-100, в субэндотелиальном слое за счёт заряд-опосредованного взаимодействия с протеогликанами внеклеточного матрикса. В пользу этой гипотезы свидетельствует наблюдение, что у мышей, экспрессирующих ЛПНП с нарушенной способностью связываться с протеогликанами, атеросклероз развивается значительно слабее, чем у мышей, экспрессирующих ЛПНП дикого типа (нормальные) [66]. Активный трансцеллюлярный транспорт (трансцитоз) ЛПНП в стенку артерии является важным механизмом в развитии ЛПНП-опосредованного атеросклероза. В этот процесс вовлечены такие белки, как SRB1 в комплексе с DOCK4, которые способствуют внутреннему захвату частиц ЛПНП. [67,68].

Мелкие частицы ЛПНП проникают через эндотелиальный барьер в 1,7 раза лучше, чем крупные. Далее эти электроотрицательные мелкие частицы взаимодействуют с положительно заряженными протеогликанами интимы [69,70]. Увеличенное время задержки мелких частиц ЛПНП в сосудистой стенке способствует более длительному воздействию активных форм кислорода на поверхностные фосфолипиды и неэтерифицированный холестерин. Кроме того, для фенотипа с преобладанием мелких ЛПНП характерно сочетание других факторов риска, включая повышенные уровни триглицеридов, ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛППП (липопротеинов промежуточной плотности), сниженные концентрации ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и ЛПВП2, а также инсулинорезистентность [71]. Однако все частицы ЛПНП, независимо от их размера, повышают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых событий [72–74]. В исследовании Women’s Health Study оказалось, что после корректировки на общее количество частиц ЛПНП, уровень сердечно-сосудистого риска, связанного с концентрацией мелких частиц ЛПНП, не отличался от риска, связанного с концентрацией крупных частиц ЛПНП [72].

Циркулирующий ЛПНП (липопротеин низкой плотности) также накапливается в пенистых клетках, но не в липидном ядре атеросклеротических бляшек [75]. Как отмечено выше, циркулирующие ЛПНП, не захваченные рецепторами апоB/E (ЛПНП-рецепторами), могут проникать в макрофаги через нерегулируемые рецепторы-поглотители (scavenger receptor) [38,76,77]. Наиболее значимым из этих рецепторов считается CD36 (также известный как рецептор-поглотитель B) [78-80]. Захват через эти рецепторы требует химической модификации частицы ЛПНП: посредством ферментативного, а не окислительного изменения [81]; окисления, ускоряющего накопление холестерина [82]; гликозилирования; или гликооксидации. Процесс окисления изменяет аминокислоту лизин в аполипопротеине B. Окисление ЛПНП может происходить в любой из клеток внутри артерии, включая эндотелиальные клетки, макрофаги, клетки гладкой мускулатуры и Т-лимфоциты. Витамин E способен снижать поглощение окисленных ЛПНП, уменьшая экспрессию рецептора CD36 [83].

Окисление ЛПНП приводит к образованию изопростанов - химически стабильных продуктов свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты, являющихся структурными изомерами классических простагландинов. Они отражают перекисное окисление липидов и служат маркерами оксидативного стресса при гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Уровень изопростанов повышен в атеросклеротических поражениях; они локализуются в пенистых клетках и внеклеточном матриксе [84]. У бессимптомных пациентов с гиперхолестеринемией может наблюдаться повышенная экскреция F2-изопростанов с мочой, по сравнению со здоровыми лицами [85].

Повышенные концентрации окисленных ЛПНП в плазме ассоциированы с поражением коронарных артерий (ИБС) [57], при этом у пациентов с острым коронарным синдромом уровни ЛПНП, модифицированных малоновым диальдегидом (МДА), выше, чем у пациентов со стабильной ИБС [86]. МДА-модифицированные ЛПНП представляют собой тип окислительно-модифицированных ЛПНП, которые могут образовываться при ишемическом повреждении, приводящем к высвобождению альдегидов, замещающих остатки лизина в апоB-100 [87].

Предотвращение окислительной модификации липопротеинов (например, с помощью параоксоназы) ассоциировано с менее выраженным поражением коронарных артерий [88-90]. Кроме того, обогащенные холестерином макрофаги (пенистые клетки) могут разрываться, высвобождая окисленные ЛПНП, внутриклеточные ферменты и свободные радикалы кислорода, способные вызывать дальнейшее повреждение сосудистой стенки. Одной из потенциальных стратегий предотвращения развития атеросклероза является рекомбинантный аденовирус-опосредованный перенос генов ложных (блокирующих) scavenger-рецепторов макрофагов, способных блокировать образование пенистых клеток [91].

Окисленные частицы ЛПНП способствуют развитию атеросклероза посредством одного или нескольких описанных ниже эффектов [77,92]. Однако воспалительная и иммунная реакция эндотелиальных клеток на окисленные ЛПНП определяется генетически и наблюдается у лабораторных (инбредных) линий мышей, генетически предрасположенных к развитию атеросклероза при определённой диете, но отсутствует у линий, устойчивых к развитию этого заболевания [93]:

• Окисленные ЛПНП действуют как хемоаттрактант для моноцитов, усиливая их связывание (через активацию бета-1 интегрина моноцитов) [94], что в дальнейшем приводит к их трансформации в тканевые макрофаги. Кроме того, подвижность макрофагов может снижаться, что способствует их задержке в стенке сосуда. В одном исследовании у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, проходящих селективный ЛПНП-аферез, было показано, что гиперхолестеринемия ассоциирована с количеством молекул адгезии лейкоцитов эндотелия-1 (ELAM-1), молекул адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и межклеточных молекул адгезии-1 (ICAM-1), которые усиливают адгезивные свойства эндотелия [95]. Уровень этих молекул адгезии снижался после афереза.
• Химически модифицированные ЛПНП могут провоцировать воспалительные и иммунные изменения за счет высвобождения цитокинов из макрофагов и продукции антител.
• При любом состоянии, сопровождающемся повышением уровня ЛПНП-холестерина (например, из-за нарушения функции рецептора апоВ/Е (ЛПНП)), нерегулируемый захват через scavenger-путь приводит к избыточному накоплению модифицированных ЛПНП внутри макрофагов [38]. Эти обогащенные холестерином клетки (называемые пенистыми клетками) могут разрушаться, высвобождая окисленные ЛПНП, внутриклеточные ферменты и свободные радикалы кислорода, которые дополнительно повреждают сосудистую стенку. Окисленные ЛПНП индуцируют апоптоз гладкомышечных клеток сосудов [96] и эндотелиальных клеток человека через активацию CPP32-подобной протеазы, что подтверждает гипотезу "ответа на повреждение" в патогенезе атеросклероза [97].
• Окисленные ЛПНП могут вызывать повреждение поверхности эндотелиальных клеток [98] и нарушать их функцию, снижая высвобождение оксида азота (NO) - основного медиатора эндотелий-зависимой вазодилатации [99-101]. Высокий уровень холестерина также усиливает продукцию свободных радикалов кислорода эндотелием, которые могут связывать и инактивировать NO [102,103].

Лечение гиполипидемическими препаратами, предотвращающими окисление ЛПНП, может частично обратить эти изменения, улучшая вазомоторный ответ на ацетилхолин [100,104,105]. При введении предшественника NO (L-аргинина - у кроликов с гиперхолестеринемией [106], а у пациентов с гиперхолестеринемией - витамина С, фолата и 5-метилтетрагидрофолата [активной формы фолиевой кислоты]) может улучшаться эндотелиальная функция, причем улучшение происходит без изменения уровня липидов плазмы [107-109]. Витамин С и фолат могут предотвращать деградацию NO.

• Окисленные ЛПНП (липопротеины низкой плотности) усиливают агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбоксана, что способствует вазоконстрикции и образованию внутрисосудистых тромбов [110,111]. ЛПНП также подавляют активность NO-синтазы в тромбоцитах, что, в свою очередь, стимулирует активность и агрегацию тромбоцитов [112,113]. Добавление L-аргинина снижает агрегацию тромбоцитов у людей, хотя выраженность эффекта значительно варьирует у разных пациентов [114]. Окисленные ЛПНП усиливают активацию транскрипционных факторов, чувствительных к окислительно-восстановительным процессам (ядерного фактора каппа-В [NF-kappa-B] и активаторного белка 1 [AP-1]), которые, в свою очередь, увеличивают экспрессию целого ряда провоспалительных цитокинов [92,115].
• Окисленные ЛПНП также могут играть роль в нестабильности атеросклеротической бляшки [116].

Повреждение эндотелия способствует адгезии тромбоцитов и высвобождению цитокинов, стимулирующих пролиферацию гладкомышечных клеток. Таким образом, накопление пенистых клеток и тромбоцитов, а также пролиферация гладкомышечных клеток способствуют формированию атеросклеротической бляшки [117].

Модификация нативных ЛПНП секреторной фосфолипазой A2 группы V усиливает связывание и интернализацию ЛПНП макрофагами через предполагаемый М-рецептор.

Еще один возможный механизм, посредством которого ЛПНП могут способствовать атеросклерозу, - это повышение экспрессии рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1) [118]. Это изменение может усиливать функциональный ответ гладкомышечных клеток сосудов на стимуляцию ангиотензином II [119]. Кроме того, рецептор AT1 регулирует индукцию LOX-1 (лектинподобного рецептора окисленных ЛПНП 1-го типа) - эндотелиального рецептора для окисленных ЛПНП, который отличается от пути макрофагального scavenger-рецептора [120]. Рецептор LOX-1 играет важную роль в процессе адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам коронарных артерий. Этот процесс опосредован окисленными ЛПНП [121]. Назначение статинов для снижения уровня холестерина уменьшает количество рецепторов ангиотензина II типа 1 и восстанавливает нормальный ответ артериального давления на ангиотензин II [119].

Хотя ЛПНП считаются основным фактором риска прогрессирования атеросклероза, при определении уровня ЛПНП учитывается также и уровень липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП).

Ряд исследований показал, что повышение концентрации ЛППП в сыворотке крови является предиктором увеличения заболеваемости коронарной болезнью сердца (ИБС) [122], а также увеличения частоты коронарных событий у пациентов с ИБС независимо от других факторов [123, 124]. Эта взаимосвязь может быть особенно выражена у пациентов с нормальным уровнем общего холестерина и у тех, у кого повышен коэффициент ЛППП/ЛПВП [125].

В исследовании MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study) использовали аналитическое ультрацентрифугирование для определения подклассов липопротеинов: было установлено, что именно ЛППП (а не ЛПОНП или ЛПНП) ассоциировались с прогрессированием толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [126]. В другом исследовании у мужчин с болезнью коронарных сосудов (ИБС) и нормолипидепическим профилем, а также у пациентов с дисбеталипопротеинемией, уровни ЛППП были повышены по сравнению с контрольной группой; при этом стандартный липидный скрининг не выявлял этих изменений [127].

Таким образом, ЛППП могут быть важным фактором, определяющим атерогенный потенциал ЛПНП. Подобно ЛПНП, ЛППП поглощаются макрофагами, что может приводить к образованию пенистых клеток и нарушать эндотелий-зависимую вазомоторную функцию коронарных артерий у человека [128].

Кроме того, ЛППП содержат триглицериды и аполипопротеин C-III, каждый из которых ассоциирован с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

Повышенный уровень ЛПОНП ассоциирован с увеличением риска развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Эта взаимосвязь, вероятно, обусловлена рисками, связанными с двумя его основными компонентами: триглицеридами и апоС-III.

В одном обсервационном исследовании было показано, что половина риска инфаркта миокарда, связанного с повышенным уровнем липопротеинов, содержащих апоВ, обусловлена холестерином ЛПОНП, тогда как триглицериды ЛПОНП не имеют такого значения [60].

Аполипопротеин C-III (апоС-III)

Повышенные уровни апоС-III ассоциированы с увеличением концентрации триглицеридов и повышенным риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, тогда как сниженные уровни апоС-III связаны с пониженным содержанием триглицеридов и уменьшением риска [129]. Эти взаимосвязи контролируются генетически.

Избыток апоС-III на поверхности липопротеинов, богатых триглицеридами (ТГБЛ, к которым относятся ЛПОНП и ЛПНП), может способствовать развитию атеросклероза как минимум тремя механизмами:

• Ингибирование липолиза ТГБЛ (включая хиломикроны и ЛПОНП) под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ) и снижение захвата остаточных частиц ТГБЛ печенью [63,129,130]. Этот механизм приводит к повышению уровня триглицеридов. Считается, что наличие апоС-III на поверхности липопротеиновой частицы ингибирует липолиз как под действием ЛПЛ, так и печеночной липазы, что частично объясняет повышение уровня триглицеридов в сыворотке.
• Усиление воспаления в артериях за счет воздействия на периферические моноциты и эндотелиальные клетки [129].
• Нарушение физиологической роли оксида азота в эндотелиальных клетках возникает, вероятно, из-за вмешательства в инсулиновую сигнализацию, что вызывает эндотелиальную дисфункцию [131].

АпоЕ на частицах ЛПОНП противодействует ингибирующему эффекту апоС-III на печеночный захват ЛПОНП и связанный с этим сердечно-сосудистый риск [132].

Взаимосвязь между апоС-III, триглицеридами и сердечно-сосудистым риском была изучена в двух исследованиях по секвенированию генов [63,133]. Ген, наиболее сильно ассоциированный с уровнем триглицеридов в плазме, - это ген, кодирующий апоС-III, называемый APOC3 [133]. Потеря функции APOC3 (вследствие мутации) приводит к снижению уровня апоС-III.

• В исследовании, проведенном среди 3734 человек из проекта по секвенированию генома (Exome Sequencing Project), четыре мутации в гене APOC3, которые в совокупности встречались в гетерозиготной форме примерно у 1 из 150 человек, были ассоциированы с более низким уровнем триглицеридов в плазме (на 39% ниже, чем в контрольной группе; p < 1 × 10⁻²⁰) и снижением уровня апоC-III (на 46% ниже, чем у лиц без мутаций; p = 8 × 10⁻¹⁰) [133]. Риск коронарной болезни сердца (ИБС) у 498 носителей любой из этих мутаций был на 40% ниже, по сравнению с более чем 100 000 людьми без мутаций (отношение шансов [ОШ] 0,60; 95% ДИ 0,47–0,75).
• В исследовании 75 725 участников из двух популяционных исследований, нетощаковый (не натощак) уровень триглицеридов в состоянии ниже 1,00 ммоль/л (90 мг/дл) был ассоциирован с достоверно более низкой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, что согласуется с другими исследованиями [63]. У пациентов с гетерозиготными loss-of-function-мутациями (инактивирующие мутации) в APOC3 (по сравнению с лицами без мутаций) наблюдалось снижение нетощакового уровня триглицеридов в среднем на 44% (p < 0,001). Кумулятивная частота ишемической болезни сосудов и ишемической болезни сердца у гетерозиготных носителей была ниже, чем у лиц без мутаций (коэффициент риска [КР] 0,59; 95% ДИ 0,41–0,86 и 0,64; 95% ДИ 0,41–0,99 соответственно).

Эти исследования не доказывают, что повышенные уровни апоС-III (или APOC3) или триглицеридов являются причиной атеросклероза, поскольку у носителей мутаций APOC3, приводящих к выпадению функций (loss-of-function-вариантов), также отмечались более высокие уровни ЛПВП-ХС (на 11–24%) и более низкие уровни ЛПНП-ХС (на 3-4%).

Другие потенциальные механизмы

Помимо триглицеридов и апоС-III, связь ЛПОНП с атеросклерозом может объясняться следующими механизмами:

• ЛПОНП-частицы у пациентов с гипертриглицеридемией обогащены апоЕ. Это может приводить к конформационным изменениям частицы, способствующим ее связыванию с макрофагальными scavenger-рецепторами, что вызывает нерегулируемый захват, аналогичный наблюдаемому при взаимодействии с окисленными ЛПНП [134].
• ЛПЛ (липопротеинлипаза) гидролизует триглицериды в составе хиломикронов и ЛПОНП. Замена аминокислоты аспарагина на серин в положении 291 (Asn291Ser) в ЛПЛ приводит к нарушению функции фермента и ассоциирована с повышением уровня триглицеридов в плазме. У женщин-носителей этой мутации (но не у мужчин), риск коронарной болезни сердца и нефатальных цереброваскулярных заболеваний повышен в 2 раза [135, 136]. Активность ЛПЛ играет ключевую роль в липидном гомеостазе и регулируется на транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. На ЛПЛ влияют различные белки, включая апоС-I, апоС-II, апоС-III, apoA-V, а также ангиопоэтин-подобные белки (ANGPTL) 3, 4 и 8. ANGPTL3 повышает чувствительность ЛПЛ к протеолитической инактивации под действием пропротеиновых конвертаз [33].
• Иной механизм наблюдается у пациентов с гипертриглицеридемией и избыточной продукцией апоB (например, при комбинированной гиперлипидемии). У них присутствует подфракция ЛПНП, которая меньше по размеру, более плотная и обладает большей электроотрицательностью, по сравнению с ЛПНП у лиц с нормальным уровнем триглицеридов [137]. Мелкие плотные ЛПНП слабее связываются с ЛПНП-рецептором, что увеличивает их период полувыведения из кровотока и делая такие частицы более подверженными окислительной модификации и последующему захвату посредством макрофагальных scavenger-рецепторов [138].

В эпидемиологических исследованиях высокие уровни ХС-ЛПВП ассоциированы со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний, однако причинная роль ЛПВП в развитии атеросклероза остается спорной [139]. Частицы ЛПВП, в отличие от частиц ЛПНП и ЛПОНП, обладают антиатерогенными свойствами, которые включают удаление холестерина из макрофагов (так называемый эффлюкс холестерина из макрофагов), антиоксидантное действие, защиту от тромбоза, поддержание функции эндотелия и поддержание низкой вязкости крови за счет влияния на деформируемость эритроцитов [4,16,41,140-143].

Считается, что большая часть антиатерогенного эффекта ЛПВП опосредована эффлюксом холестерина из макрофагов [41]. Эффлюкс холестерина из макрофагов представляет собой процесс удаления избыточного холестерина из клеток макрофагов. АпоА-I играет в этом важную роль [41,144-147]. Этот вопрос также обсуждается в другой статье.

Удаление избыточного холестерина из макрофагов (эффлюкс холестерина из макрофагов) и других периферических клеток представляет собой первый этап его транспорта в печень, где большая часть холестерина может быть использована для образования и секреции желчных кислот. Показатели макрофагального холестеринового эффлюкса коррелируют с частотой сердечно-сосудистых событий. Весь этот процесс известен как обратный транспорт холестерина [41,148,149].

Антиоксидантные свойства частиц ЛПВП могут иметь важное значение у людей. В группе мужчин с болезнью коронарных сосудов (ИБС), у которых отмечались высокие уровни ХС-ЛПВП (≥84 мг/дл [2.2 ммоль/л]), частицы ЛПВП оказались неэффективными в снижении окислительного стресса и уменьшении ex vivo воспалительных реакций, по сравнению с контрольной группой, имевшей аналогичный липидный профиль, но без поражения коронарных сосудов [41,150].

Антиоксидантные свойства ЛПВП могут частично объясняться активностью ассоциированных с ЛПВП ферментов, таких как параоксоназа. Параоксоназа ингибирует окисление ЛПНП in vitro, а делеция гена параоксоназы ассоциирована с повышенной подверженностью ЛПНП окислению in vivo [151]. Два доказательства подтверждают антиоксидантную роль ассоциированной с ЛПВП параоксоназы у людей:

• Мелкие частицы ЛПВП проявляют более выраженную антиоксидантную активность, чем крупные, благодаря более прочному связыванию параоксоназы с этими частицами [152].
• Более высокая активность параоксоназы ассоциировалась как с меньшей распространённостью сердечно-сосудистых заболеваний, так и с более низкой частотой будущих тяжёлых сердечно-сосудистых событий в проспективном исследовании 1399 пациентов [151].

ЛПВП и апоА-I также ингибируют генерацию кальций-индуцированной прокоагулянтной активности на эритроцитах за счет стабилизации клеточной мембраны [140]. Это мембраностабилизирующее действие предотвращает поперечную (трансмембранную) диффузию анионных липидов, необходимую для активации протромбина, тем самым минимизируя образование тромбов.

ЛПВП улучшает функцию эндотелия, увеличивая продукцию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [153] и ингибируя экспрессию молекул клеточной адгезии [154]

Избыточная продукция триглицерид-богатых липопротеидов (ТГБЛ) вследствие повышенного синтеза и/или нарушения их клиренса проявляется гипертриглицеридемией, которая выявляется при стандартном липидном тестировании. Вклад ТГБЛ в развитие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается многочисленными данными, включая биологические механизмы, эпидемиологические наблюдения, геномные исследования и результаты клинических исследований.

Современные данные из различных источников свидетельствуют о том, что остаточные частицы (ремнанты) ТГБЛ повышают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Избыток остаточных липопротеинов, образующихся в результате внутрисосудистого ремоделирования ТГБЛ, хиломикронов и ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), создает проатерогенную среду, усиливающую сердечно-сосудистый риск.

Остаточный холестерин

Почти все эпидемиологические исследования, проведенные в 13 независимых когортах, выявили статистически значимую связь между ТГБЛ и возникновением сердечно-сосудистых заболеваний [155].

Анализы, выполненные не натощак, продемонстрировали более выраженную связь с сердечно-сосудистым риском, по сравнению с исследованиями, использующими образцы натощак [10]. Крупнейшее проспективное исследование на нетощаковых образцах основано на данных трех датских когорт (Копенгагенское общепопуляционное исследование, Копенгагенское исследование городского населения, Копенгагенское исследование ишемической болезни сердца). В объединенный анализ вошли 73 513 участников, прошедших генотипирование, у 11 984 из них в период с 1976 по 2010 год было зарегистрировано ишемическое событие. Скорректированный коэффициент риска (HR) для верхнего квинтиля, по сравнению с нижним, составил 2,3 (1,7-3,1) [156].

В самом последнем анализе Копенгагенского общепопуляционного исследования, приняли участие 102 964 человека [157]. Комбинированная конечная точка включала инфаркт миокарда, ишемический инсульт, заболевание периферических артерий и смерть от сердечно-сосудистых причин. Скорректированный коэффициент риска (HR) для основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в верхнем квартиле, по сравнению с нижним, составил 1,99.

Риск ишемического инсульта изучался у 102 964 участников Копенгагенского общепопуляционного исследования в течение 14 лет наблюдения и у 9564 человек из Копенгагенского исследования городского населения в течение 26 лет наблюдения. Высокая концентрация остаточного холестерина (>58 мг/дл), по сравнению с низкой (<19 мг/дл), ассоциировалась с коэффициентом риска (HR) 1,99 (95% ДИ 1,49–2,67), скорректированным по многовариантной модели.

Связь между остаточным холестерином, измеренным натощак, и сердечно-сосудистыми событиями изучалась у 6901 пожилого участника из Испании (средний возраст 67 лет), которые имели высокий сердечно-сосудистый риск на основании диагноза сахарного диабета 2 типа или наличия трех и более факторов риска [158]. ЛПНП-холестерин рассчитывали по формуле Фридевальда, а остаточный холестерин - путем вычитания ЛПНП-холестерина и ЛПВП-холестерина из общего холестерина. В многовариантной скорректированной модели Кокса, каждое увеличение остаточного холестерина на 10 мг/дл ассоциировалось с более высоким риском (КР [HR] 1.21, 95% ДИ 1.10-1.33) крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с триглицеридами (КР [HR] 1.04, 95% ДИ 1.02-1.06) или не-ЛПВП-холестерином (КР [HR] 1.05, 95% ДИ 1.01-1.10). Исходный уровень остаточного холестерина >30 мг/дл (75-й перцентиль когорты) ассоциировался со скорректированным КР 1.83 (95% ДИ 1.30-2.58). Неожиданно, ЛПНП-холестерин не показал связи с риском.

В исследовании Women's Health Study был изучен риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с холестерином ТГБЛ и малыми плотными ЛПНП, определенные методом двухэтапного автоматизированного гомогенного анализа в различных участках сосудистой системы [10]. Это проспективное вложенное исследование случай-контроль включало 480 случаев и 496 контрольных пациентов. Оценивались ассоциации риска для совокупных сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, заболевание периферических артерий и сердечно-сосудистая смерть) и отдельных исходов. Комбинированная конечная точка увеличивалась по квартилям холестерина ТГБЛ и малых плотных ЛПНП в полностью скорректированных моделях (КР [HR] 3.05, 95% ДИ 1.46-6.39).

ЛПОНП-холестерин

В исследовании Copenhagen General Population Study изучался риск инфаркта миокарда у 25 480 человек, у которых с помощью ЯМР-спектроскопии определяли содержание холестерина и триглицеридов в ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. За 11 лет наблюдения у 1815 человек был диагностирован инфаркт миокарда. На каждые 39 мг/дл увеличения содержания холестерина, скорректированный коэффициент риска (КР/HR) для ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП составил соответственно 2.07 (95% ДИ 1.81-2.36), 5.38 (95% ДИ 3.73-7.75) и 1.86 (95% ДИ 1.62-2.14). В целом, 46% риска было ассоциировано с холестерином ЛПОНП, связанного с апоВ-содержащими липопротеинами, а на сумму ЛППП и ЛПНП приходилось 25% риска. В отдельном анализе вклад остаточного холестерина в риск инфаркта миокарда составлял лишь 10% (95% ДИ 0–24%). Влияние ожирения на 10-летний риск инфаркта миокарда в Копенгагенском исследовании общей популяции изучалось у 29,010 человек [159]. Доля избыточного риска инфаркта миокарда, обусловленного высоким индексом массы тела (ИМТ), приходящаяся на содержание холестерина в крупных липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП), составила 35% (95% ДИ 23–47%), а на холестерин в малых ЛПОНП - 37% (95% ДИ 26–50%). В совокупности холестерин крупных и малых ЛПОНП был ответственен за 40% (95% ДИ 27–53%) этого избыточного риска. Напротив, холестерин ЛППП не был связан с избыточным риском инфаркта миокарда (1.5%; 95% ДИ -0.2-3.2%) при повышенном ИМТ.

Связь между холестерином малых плотных частиц ЛПНП и коронарными событиями (ИБС) была изучена в метаанализе 21 исследования с общим числом участников 30 628, среди которых зарегистрировано 5693 случая ИБС. Объединённый относительный риск для группы с высоким уровнем малых плотных ЛПНП, по сравнению с группой с низким уровнем, составила 1,36 (95% ДИ 1,21–1,52), а при анализе по верхнему квартилю, в сравнении с нижним, составила 1,07 (95% ДИ 1,02–1,12). В исследовании Women's Health Study изучалась связь между разными сердечно-сосудистыми событиями и отдельными компонентами этих конечных точек. Уровень малых плотных частиц ЛПНП ассоциировался с многовариантно скорректированным коэффициентом рисков (HR) для инфаркта миокарда, равным 3,71 (95% ДИ 1,59–8,63), но не был связан с общими сердечно-сосудистыми событиями, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий.

Данные наблюдательных эпидемиологических исследований подтверждают вклад ТГБЛ в развитие сердечно-сосудистых заболеваний. В клинической практике уровень остаточного холестерина оценивается с помощью формул, имеющих ограничения из-за использования расчётного (а не прямого) измерения холестерина ЛПНП. Разработка точных биомаркеров для оценки ТГБЛ требует дальнейших исследований. По сравнению с остаточным холестерином, холестерин в составе ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) демонстрирует более выраженную связь с сердечно-сосудистым риском. Другие исследования также указывают на положительную корреляцию между холестерином малых плотных частиц ЛПНП (конечным продуктом метаболизма крупных ЛПОНП) и сердечно-сосудистыми событиями.

В проспективном вложенном исследовании «случай-контроль», измерение малых плотных частиц ЛПНП хуже прогнозировало сердечно-сосудистые события, чем прямое измерение остаточного холестерина [156, 157]. При этом малые плотные частицы ЛПНП сильнее ассоциировались с риском инфаркта миокарда, чем с ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий. В анализе Framingham Offspring Study, малые плотные частицы ЛПНП были наиболее значимым атерогенным параметром, связанным с развитием атеросклеротических сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, транзиторные ишемические атаки, смерть от сердечно-сосудистых причин, реваскуляризация). Коэффициент рисков (HR) для малых плотных частиц ЛПНП и атеросклеротических событий составил 1,42 (p < 0,0001) в моделях с учётом стандартного уравнения оценки сердечно-сосудистого риска [160].

Lp(a) - особая форма ЛПНП, являющаяся независимым фактором риска атеросклеротических событий, причём доказательства указывают на его причинную роль. Этот вопрос подробно обсуждается в отдельной статье.