Болезнь Педжета костей (БП), известная также, как деформирующий остеит - это очаговое нарушение метаболизма костной ткани, которое возникает с возрастом в стареющем скелете. БП характеризуется ускоренным темпом ремоделирования костной ткани, что приводит к избыточному росту костной ткани в одном (монооссальная БП) или нескольких (полиоссальная БП) участках, а также к нарушению целостности пораженной кости. Обычно поражаются череп, позвоночник, таз и длинные трубчатые кости нижних конечностей.

БП у большинства пациентов протекает бессимптомно. Диагноз у таких пациентов обычно ставится случайно, после проведения рутинного биохимического анализа, который выявляет повышенный уровень щелочной фосфатазы костного происхождения, или при проведении визуализационного исследования по другому поводу, которое выявляет изменения костей, характерные для болезни Педжета.

Два основных клинических проявления болезни Педжета - это боль, вызванная самим поражением кости или вторичными последствиями разрастания костной ткани и деформаций в пораженных областях, таких как остеоартрит или сдавление нервов. Также могут возникать переломы, костные опухоли, неврологические заболевания и нарушения баланса концентрации кальция и фосфатов. Кроме того, из-за повышенной васкуляризации пораженной кости может наблюдаться чрезмерное кровотечение во время ортопедических операций.

Болезнь Педжета костей (БП) является довольно распространенным заболеванием у пожилых людей, по разным оценкам от 2,3 до 9% среди пожилых пациентов в пораженных популяциях [1,2]; часто она протекает бессимптомно. Обычно заболевание начинается после 55 лет, с небольшим преобладанием у мужчин в некоторых, но не во всех исследованиях. БП распространена в Англии, Шотландии, Центральной Европе и Греции, а также в странах и городах, заселенных европейскими иммигрантами, например, в Австралии, Канаде и США. Даже в пределах этих стран существуют географические кластеры заболевания [1,3-7]. Болезнь Педжета редко встречается в скандинавских странах и Азии [1,8-11].

Болезнь Педжета (ПБД) существует с древних времен - её признаки были обнаружены даже в черепе неандертальца. На протяжении всей истории в разных местах находили человеческие останки с характерными для этой болезни хаотичными разрастаниями костной ткани [12]. Когда учёные заметили, что болезнь чаще встречается в определенных географических регионах и семьях, они начали искать как экологические факторы, так и генетические причины заболевания [3,13-16].

Наиболее точные первоначальные оценки распространенности заболевания были получены в двух сериях аутопсий, проведенных в Европе в середине XX века, у пациентов старше 40 лет, у которых распространенность составила 3-3,7% [12,17]. В одной из серий, только у 7 из 24 пациентов, у которых была выявлена болезнь Педжета, диагноз был установлен при жизни (29%) [17]. У пожилых людей распространенность заболевания может достигать 9% [2]. За последние 25 лет распространенность болезни Педжета, по-видимому, снизилась (за исключением некоторых регионов Италии) [18]. Степень поражения скелета уменьшается, а случаи симптоматического заболевания встречаются реже [15,19-25]. 

Большинство оценок, полученных в ходе эпидемиологических исследований, основывались на распределении скелетных поражений, а оценки распространенности выводились из отчетов о выявлении костей с изменениями, характерными для болезни Педжета, при скрининговых рентгенограммах брюшной полости (снимок «KUB» kidneys, ureters, and bladder [почки, мочеточники и мочевой пузырь]). Болезнь Педжета может поражать практически любую кость в организме, но чаще всего затрагивает череп, позвоночник, таз и длинным трубчатые кости нижних конечностей. Таким образом, рентгенограммы брюшной полости обычно захватывают проксимальные отделы бедренных костей, таз и поясничный отдел позвоночника (частые локализации болезни Педжета), но могут пропускать пациентов с монооссальным поражением черепа, верхнего отдела позвоночника или дистальных отделов конечностей. Другие эпидемиологические исследования основывались на повышении уровня сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ) костного происхождения, как маркера заболевания. Однако исследование популяционной когорты из Нидерландов показало, что, хотя ЩФ является маркером БП, уровень ЩФ может быть в норме у большинства пациентов с болезнью Педжета, особенно у тех, у кого наблюдается монооссальная форма заболевания [26].   

Несколько факторов, вероятно, способствовали недооценке распространенности болезни Педжета, включая тот факт, что она часто протекает бессимптомно, что скрининговые рентгенограммы брюшной полости больше не являются рутинными при госпитализации, а также то, что уменьшение масштабов поражения скелета сделало заболевание менее вероятным для случайного обнаружения.

Болезнь Педжета костей, которая характеризуется ускоренным темпом костного ремоделирования, приводящим к избыточному росту костной ткани в определенных участках и нарушению целостности пораженной кости, считается заболеванием остеокластов. Остеокласты - единственные клетки, известные своей способностью к резорбции кости. Дифференцировка остеокластов требует активации путей, связанных с лигандом рецептора активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL) и макрофагальным колониестимулирующим фактором (MCSF), оба из них необходимы для активации остеокластов. RANKL связывается со своим рецептором RANK на предшественниках остеокластов, что способствует их дифференцировке и активации через пути, зависимые от ядерного фактора каппа-B (NFkB). Дифференцировка остеокластов ингибируется остеопротегерином (OPG; растворимый рецептор-приманка для RANKL) и дополнительно модулируется цитокинами и гормонами. Причины, по которым поражаются одни участки кости, а другие нет, остаются неизвестными.

Доказательства ключевой роли остеокластов в патогенезе БП включают следующие нарушения:

• Фенотип остеокластов:
  • Остеокласты в костной ткани при болезни Педжета имеют необычный вид, с непропорционально большим количеством ядер.
  • В ядрах остеокластов, пораженных болезнью Педжета, могут наблюдаться внутриядерные включения, которые отсутствуют в ядрах остеобластов или остеокластов из неповрежденной кости того же пациента.
• Физиология остеокластов:
  • Остеокласты пациентов с БП демонстрируют повышенную чувствительность к витамину D [27-29].
  • Антирезорбтивные препараты, используемые для лечения БП, подавляют активность остеокластов и способствуют восстановлению костного ремоделирования до нормального уровня. Лечение бисфосфонатами может привести к клинической ремиссии заболевания у многих пациентов.   

Как генетические, так и экологические факторы считаются важными в патогенезе заболевания [30]. Хотя очевидно, что генетические мутации лежат в основе предрасположенности, значительное снижение распространенности заболевания, наблюдаемое в Великобритании и Новой Зеландии, также подтверждает роль экологических факторов [20,22]. Однако не выявлено устойчивой корреляции между возникновением болезни Педжета и различными экологическими воздействиями, включая контакт с вирусом кори, наличие собак, проживание в городе или сельской местности, воздействие тяжелых металлов, употребление молока или размер семьи.

БП встречается как в семейной, так и в спорадической формах. Положительный семейный анамнез может быть выявлен у 12-40% пациентов [13,31]. Лица с семейной формой болезни Педжета могут отличаться от пациентов со спорадической формой более ранним началом заболевания, более выраженным поражением скелета, деформациями и переломами [31-37].

Генетика

Накоплены значительные доказательства того, что генетические факторы влияют на развитие БП [38]. Наследование семейной формы БП, по-видимому, происходит по аутосомно-доминантному типу с вариабельной пенетрантностью. Геномные исследования и анализ генов-кандидатов выявили 15 генетических локусов, ассоциированных с БП [39-43]. Большинство этих локусов риска кодируют белки, известные своим влиянием на физиологию кости. Некоторые из них непосредственно влияют на активность пути RANK-RANKL, например локус TNFRSF11A, кодирующий RANK.

Первой и наиболее изученной генетической ассоциацией являются мутации в UBA-домене (домен, ассоциированный с убиквитином) гена SQSTM1, который кодирует убиквитин-связывающий белок секвестосому-1. Мутация SQTSM1 P392L была впервые выявлена в нескольких франко-канадских семьях с семейной формой БП. Изучение семейных случаев из разных стран привело к идентификации 28 различных мутаций SQSTM1, связанных с БП, среди которых P392L является наиболее распространенной, встречаясь в 50 % случаев семейной формы БП [44,45]. Герминальные мутации SQSTM1 также были выявлены у 2,6–16% пациентов со спорадической формой БП [46,47], а также описаны соматические мутации [48,49].

Наличие мутаций SQSTM1, особенно нонсенс-мутаций, коррелирует с более тяжелым клиническим фенотипом [50]. Однако среди взрослых пациентов с мутациями SQSTM1, унаследованными от родителя с БП, только 17% имели признаки заболевания по данным сцинтиграфии костей, и их заболевание было менее выраженным по сравнению с пораженным родителем [51]. Это подчеркивает вероятную важность взаимодействия генов и окружающей среды для проявления заболевания.

Многие мутации в гене SQSTM1 усиливают активацию NFkB и, следовательно, дифференцировку остеокластов [52], в то время как другие мутации, связанные с БП, могут влиять на микроокружение костного мозга [53]. Ни у трансгенных мышей с человеческой мутацией P392L в SQSTM1, ни у мышей с эквивалентной мутацией в эндогенном локусе не развивается БП, хотя их остеокласты имеют некоторые характеристики остеокластов при болезни Педжета (например, повышенную чувствительность к RANKL и фактору некроза опухоли [ФНО]) [54]. Это дополнительно подтверждает, что одной мутации SQSTM1 недостаточно для развития заболевания.

Мутации в гене ZNF687, кодирующем белок с цинковыми пальцами и являющемся возможной транскрипционной мишенью NFkB, были выявлены в итальянской семье с тяжелой формой БП, осложненной гигантоклеточной опухолью [55]. Поскольку мутации SQSTM1 редко встречаются у пациентов с БП из Южной Италии, у которых часто встречаются тяжелые формы заболевания, ZNF687 был исследован в когорте из 30 южно-итальянских пациентов с полиостозом, и мутации в ZNF687 были обнаружены у одной трети пациентов [56]. Кроме того, распространенный аллельный вариант в локусе OPTN, кодирующем оптиневрин, (белок, участвующий в аутофагии и, по-видимому, в активации пути NFkB), тесно связан с БП в нескольких исследованиях сцепления. Было показано, что этот вариант увеличивает экспрессию OPTN и вызывает усиленную ядерную транслокацию NFkB [57].

БП также наблюдается в ассоциации с мультисистемной протеинопатией - редким заболеванием с широким фенотипическим спектром, включающим, в зависимости от случая, БП, воспалительную миопатию (миозит с включениями), болезнь двигательных нейронов, паркинсонизм и лобно-височную деменцию. Это заболевание впервые было связано с мутациями в гене, кодирующем валозин-содержащий белок (VCP) [58]. Дополнительные причинные мутации были описаны в генах SQSTM1 и нескольких РНК-связывающих белков [59]. Предполагается, что эти мутации нарушают процесс протеасомной деградации, что приводит к накоплению неразрушенных белков в стрессовых гранулах и способствует дегенерации тканей.

Описано три вида редких аутосомно-доминантных скелетных дисплазий, которые имеют некоторые общие черты с БП (увеличенные остеокласты, увеличение скелета и деформации), но они также имеют дополнительные проявления, которые делают их клинически различимыми друг от друга, включая возраст начала заболевания, потерю слуха и раннюю потерю зубов у взрослых. Ранняя форма болезни Педжета, семейный экспансивный остеолиз и экспансивная гиперфосфатазия скелета вызваны инсерционными мутациями в гене TNFRSF11A, кодирующем RANKL, что приводит к усилению активности остеокластов.

Четвертое заболевание, называемое ювенильной болезнью Педжета (или гиперфосфатазией), представляет собой аутосомно-рецессивную дисплазию костей с началом в детском возрасте, которая не связана с БП у взрослых. Большинство описанных случаев вызваны герминальной мутацией в гене OPG, рецептора-приманки для рецепторного активатора лиганда NFkB (RANKL), что приводит к дефициту OPG.

Вирусная инфекция

По сравнению с генетическими данными, информация о потенциальных экологических влияниях на БП, включая возможную роль вирусной инфекции, более ограничена. Наблюдения за кластерами заболевания и предположения о том, что контакт с невакцинированными собаками, кошками или птицами может быть связан с повышенным риском БП, привели к гипотезе о вирусной этиологии заболевания [60]. Доказательства того, что вирус кори является этиологическим фактором, достаточно весомы, и предполагается, что вакцинация против кори объясняет снижение заболеваемости БП. Однако, хотя корь остается проблемой во всем мире, в регионах, где вакцинация не охватывает уязвимые группы населения [5], БП не описана как более распространенная в этих популяциях.

Возможность того, что вирусная инфекция может играть важную роль на ранних этапах у генетически предрасположенных лиц, остается спорной и продолжает исследоваться. Первые наблюдения указывали на наличие внутриядерных включений в остеокластах при БП, напоминающих парамиксовирусы, со структурой, схожей с нуклеокапсидами вируса кори. Экспрессия нуклеокапсидного белка вируса кори (MVNP) в нормальных остеокластах мышей способствовала формированию фенотипа, схожего с остеокластами при БП [61,62], и вызывала значительный фенотип БП в присутствии мутации SQSTM1 [63]. Экспрессия MVNP в остеокластах также была связана с усилением дифференцировки остеобластов [64]. Однако иммуногистохимические и молекулярные методы подтверждения наличия вируса в биоптатах костей пациентов с БП дали противоречивые результаты [65-67].

Модифицируемые факторы

Неизвестны модифицируемые факторы, которые вносят вклад в патогенез БП.

Остеокласты у пациентов с болезнью костей Педжета (БП) имеют необычный вид, являются многоядерными и присутствуют в избыточном количестве. При болезни Педжета усиленный метаболизм костной ткани приводит к формированию смешанной структуры, где нормальная пластинчатая костная ткань беспорядочно чередуется с незрелой грубоволокнистой костью. Костная ткань выглядит дезорганизованной, с неравномерно утолщенными трабекулами, окруженными многочисленными остеобластами. Характерный мозаичный рисунок формируется за счет беспорядочно расположенных участков пластинчатой кости, разделенных неровными цементными линиями. Дезорганизованная волокнистая кость увеличивает объем кости, что приводит ко многим осложнениям заболевания. Нормальный костный мозг замещается высоковаскуляризированной стромальной тканью.