Гомозиготность по мутации C282Y в гене HFE (или, в редких случаях, патогенные варианты в другом гене, регулирующем усвоение железа) является необходимым, но недостаточным условием для развития гемохроматоза (клинической перегрузки железом). Как правило, для клинически значимого отложения железа в тканях требуется несколько десятилетий (до пятого десятилетия жизни или позже) избыточной абсорбции железа без сопутствующей кровопотери. Исключением могут быть гомозиготные патогенные варианты в генах HJV или HAMP, которые могут привести к развитию ювенильного гемохроматоза с клиническим началом во втором или третьем десятилетии жизни.

Наследственный гемохроматоз - это наследственное заболевание, которое передаётся по аутосомно-рецессивному типу и имеет низкую пенетрантность (вероятность проявления симптомов). Это означает, что для развития клинического заболевания обычно требуется гомозиготность по варианту C282Y, однако у многих людей с гомозиготностью по C282Y заболевание не проявится.

У большинства людей с наследственным гемохроматозом обнаруживаются патогенные варианты в гене HFE. Наиболее распространены два из них [2-5]:

• C282Y — замена гуанина на аденин в нуклеотиде 845 в гене HFE, в результате чего происходит замена цистеина на тирозин в аминокислоте 282;
• H63D — замена цитозина на гуанин в нуклеотиде 187 гена HFE, приводящая к замене гистидина на аспарагиновую кислоту в аминокислоте 63.

Гомозиготность по гену C282Y обычно связывают с развитием заболевания, на долю которого приходится более 90% случаев наследственного гемохроматоза в европейских популяциях. У пациентов с перегрузкой железом также были выявлены сложная гетерозиготность (C282Y/H63D), гомозиготная делеция гена HFE и гетерозиготность по C282Y. Однако люди, несущие вариант H63D, обычно имеют и другие факторы риска перегрузки железом, такие как заболевания печени.

Вероятность перегрузки железом может варьироваться в зависимости от генотипа HFE. Это было установлено в результате различных популяционных исследований, таких как проект "Исследование скрининга гемохроматоза и перегрузки железом" (HEIRS). В рамках этого проекта было обследовано более 100 000 человек, посещающих первичные медицинские учреждения в США и Канаде:

• Гомозигота C282Y/C282Y
  • составляет не менее 10% в зависимости от обследованной группы населения и применяемых критериев.
  • Эта частота продолжает снижаться по мере того, как большему числу людей ставится диагноз до развития перегрузки железом.
• Компаунд-гетерозигота C282Y/H63D
  • встречается реже, чем гомозигота C282Y/C282Y, хотя абсолютный риск определить сложно.
  • В одном исследовании у 13 из 51 человека с C282Y/H63D был выявлен фиброз печени (25%) [8].
  • Однако у всех пациентов с уровнем ферритина более 1000 нанограмм на миллилитр (более 1000 микрограмм на литр) был хотя бы ещё один сопутствующий фактор, который повлиял на повышение уровня ферритина.
• Гомозигота H63D/H63D
  • встречается значительно реже, чем тип C282Y/C282Y, однако точно определить абсолютный риск сложно.
  • В одном исследовании было обнаружено, что перегрузка железом наблюдается у 4 из 60 людей с гомозиготным типом H63D, что составляет 7 % от общего числа [9].
• Гетерозигота C282Y/дикий тип или H63D/дикий тип
  • аналогична общей популяции.

При определённом генотипе, вероятность перегрузки железом может быть выше у родственников первой степени родства людей, страдающих от этого состояния. Это может указывать на то, что другие генетические или внешние факторы также могут влиять на развитие перегрузки железом [6].

Люди с генотипом HFE не-C282Y/C282Y, у которых развивается перегрузка железом, обычно имеют менее тяжёлую степень заболевания.

Реже встречаются генетические варианты, связанные с заболеваниями, которые кодируют другие белки, отвечающие за регуляцию уровня железа в организме. К таким белкам относятся гемоювелин (HJV), гепсидин (HAMP), рецептор трансферрина 2 (TFR2) и ферропортин (SLC40A1C). Более подробная информация об этих генах будет рассмотрена отдельно.

В некоторых популяциях гетерозиготность по варианту HFE C282Y встречается настолько часто, что состояние носительства, видимо, было нейтральным или даже полезным в какой-то момент человеческой эволюции. Точечная мутация, о которой идет речь, появилась примерно 4000 лет до нашей эры среди кельтских народов Центральной Европы и распространилась дальше на запад и север [10]. Предполагается, что она сохранилась вследствие естественного отбора, поскольку повышенное всасывание железа было желательным, особенно у женщин детородного возраста, у которых рацион состоял в основном из зерновых [11,12]. Также были выдвинуты гипотезы о других потенциальных преимуществах гетерозиготности, связанных с иммунной системой, физической выносливостью и снижением риска некоторых нейродегенеративных заболеваний, хотя эти предположения остаются на уровне гипотез [11,13].

Не у всех людей, имеющих гомозиготный вариант HFE C282Y, возникает перегрузка железом и развивается клинический наследственный гемохроматоз. По-видимому, в проявлении клинически значимого избытка железа в организме играют роль и другие генетические факторы и факторы окружающей среды, а также особенности питания, переливание крови, кровопотеря в результате физиологических (например, при менструации или донорстве крови) или патологических кровотечений.

У людей с этим заболеванием классический наследственный гемохроматоз (НГ), как правило, не проявляется до более позднего возраста, когда в организме накапливается значительное количество железа. Оставшееся железо откладывается в основном в паренхиматозных клетках (вначале в перипортальных гепатоцитах). Накопление в ретикулоэндотелиальных клетках (например, в клетках Купфера) происходит лишь на очень поздних стадиях заболевания [14]. Предполагается, что это связано с тем, что низкий уровень гепсидина также препятствует его накоплению ретикулоэндотелиальными клетками, подобно тому, как он влияет на эпителиальные клетки кишечника [5].

При трансфузионной перегрузке железом сначала происходит отложение железа в ретикулоэндотелиальных клетках, а затем в клетках паренхимы. Как правило, это накопление происходит по мере развития заболевания от клинически незаметного до клинически явного::

• HFE C282Y приводит к снижению уровня гепсидина, который отвечает за регуляцию обмена железа в организме, что приводит к увеличению запасов железа.
• Снижение уровня гепсидина способствует усиленному всасыванию железа в кишечнике, как из пищи, так и из других источников. Со временем количество поглощаемого железа может достигать нескольких граммов.
• Избыток железа накапливается в различных органах и тканях, таких как печень, сердце, гипофиз, поджелудочная железа и другие.
• Механизмы повреждения этих органов и тканей пока не до конца понятны, но могут быть связаны с образованием свободных радикалов кислорода.

Люди, не страдающие наследственным гемохроматозом, при типичном западном рационе усваивают около 1 мг железа в день. В то же время у людей с наследственным гемохроматозом этот показатель может достигать 2–4 мг в день.

В определенной степени абсорбция железа компенсируется его потерей, особенно у женщин в пременопаузе. Потери железа происходит через несколько механизмов, включая нормальные потери с потом и слущивание клеток кожи и желудочно-кишечного тракта; это составляет примерно 1 мг железа, теряемого в день. Помимо этих неизбежных потерь, не существует физиологического механизма для выведения избытка железа после его всасывания. У женщин в пременопаузе в среднем дополнительно теряется около 0,5–1 мг железа в день с менструацией и примерно 1 грамм за одну доношенную беременность (больше при лактации).

Симптомы могут быть разнообразными, но все они связаны с повреждением внутренних органов, вызванным накоплением железа.

Симптомы обычно появляются у пациентов, когда процесс отложения железа в организме длится десятилетиями и общее количество накопленного железа достигает 20 граммов. Как правило, клинические проявления НГ начинают беспокоить людей после 40 лет, а у женщин они могут возникнуть позже:

• Мужчина, гомозиготный по HFE C282Y, будет усваивать от 2 до 4 мг железа в день, а не 1 мг/день, необходимый для восполнения потерь железа. Если он усваивает 4 мг железа в день, что на 3 мг железа больше, чем необходимо для поддержания баланса железа, то это в итоге приведет к накоплению примерно 1 грамма железа в год. Если после скачка роста в подростковом возрасте, не возникнет других значительных потребностей в железе, то к 40–50 годам общее количество накопленного железа может превысить 20 граммов.
• Женщина, которая является гомозиготной по HFE C282Y, усваивает 4 мг железа в день. При этом у неё наблюдается регулярная менструальная кровопотеря. В таких условиях она будет усваивать на 2 мг железа больше, чем необходимо для поддержания баланса этого элемента в организме, что приведёт к накоплению примерно 700 мг железа в год. Для того чтобы общее накопление железа достигло 20 граммов, потребуется ещё около 10 лет (50-60 лет).