HГT наследуется как аутосомно-доминантный признак. Его пенетрантность и экспрессия (проявление и выраженность) могут быть разными. Возникновение HГT может быть связано с изменениями в нескольких генах, но три основных гена играют ключевую роль в развитии этого заболевания [9,10]. По состоянию на 2022 год в базе данных мутаций НГТ, размещенной в Университете штата Юта, зарегистрировано 611 различных вариантов, вызывающих HГT [11]. Из них патогенные варианты распределены следующим образом [11]:

• ENG (HHT1)
  • 333 случая из 611 (55%). Эти изменения в генах приводят к потере функции белка эндоглина (OMIM #187300).
• ACVRL1 (HHT2)
  • 263 случая (43%). В этих случаях изменения в генах вызывают потерю функции активиновой рецептор-подобной киназы 1 (ALK1, OMIM #600376).
• SMAD4 (JPHT)
  • 15 случаев (3%). JPHT — это ювенильный полипозно-гипоксический синдром, при котором изменения в гене SMAD4 (OMIM #175050) приводят к потере его функции [12].

Было описано множество дополнительных патогенных вариантов в этих трёх генах, связанных с наследственной геморрагической телеангиэктазией (HГT), при этом ни один из них не является особенно распространённым среди различных семей с HГT по всему миру [13]. В последнее время гомозиготность или гетерозиготность по патогенным вариантам в гене GDF2 была описана как редкая причина HГT [14-16]. GDF2 кодирует лиганд ALK1/эндоглина — костный морфогенетический белок (BMP)-9. Ранее было установлено, что этот ген вызывает симптомы, сходные с HГT [17,18].

Эти четыре гена кодируют белки, участвующие в сигнальном пути BMP/трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета), который будет обсуждаться далее.

НГТ клинически и функционально отличается от других синдромов сосудистых мальформаций, вызванных патогенными вариантами в путях митоген-активируемой протеин-киназы (MAP-киназы). Наследственные патогенные варианты в генах RASA1 и EPHB4 вызывают отдельные синдромы капиллярно-артериовенозных мальформаций (CM-AVM): CM-AVM1 и CM-AVM2 соответственно [19-22]. Соматические варианты, приводящие к избыточной активации эндотелиальных MAP-киназных путей, вызывают ряд синдромов сосудистых мальформаций, которые обсуждаются отдельно.

Все классические симптомы HГT (носовые кровотечения, телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках, в том числе на слизистых желудочно-кишечного тракта, лёгочные, печёночные, церебральные и редкие артериовенозные мальформации) могут проявляться у пациентов с HГT1, HГT2 и JPHT (Juvenile Polyposis-Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia). Классические признаки HГT в значительной степени указывают на наличие варианта в генах ENG или ACVRL1 [23]. Однако для этого моногенного нарушения характерна значительная индивидуальная изменчивость. Достижения в области генетики позволили лучше понять, почему пенетрантность может быть снижена, а также выявить некоторые факторы, которые влияют на вариабельность фенотипа:

• В отличие от других моногенных заболеваний, нулевые аллели, которые вызывают HГT, не всегда приводят к появлению характерных симптомов этого заболевания [24].  В исследовании, проведённом в 2022 году в Соединённом Королевстве, участвовали 152 взрослых человека, не состоящих в родстве. У всех участников были генетически подтверждённые случаи НГТ, вызванные патогенными вариантами генов ACVRL1, ENG или SMAD4. Из 152 участников только у 104 пациентов (68%) был установлен клинический диагноз НГТ [25]. В эту группу вошли 83 человека, не связанных родственными узами, у которых были обнаружены одна или несколько лёгочных артериовенозных мальформаций (АВМ) и генетически подтверждённая наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ). Из этих 83 человек 20 человек (24%) практически не имели признаков НГТ [25].
• Уже более двух десятилетий известно, что у пациентов с НГТ1 чаще встречаются легочные и церебральные артериовенозные мальформации (АВМ). В то же время у детей и взрослых с НГТ2, чаще диагностируют печеночные АВМ, ассоциированную с ними легочную гипертензию и легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
• Были выявлены гены, изменения в которых повышают риск развития артериовенозных мальформаций в лёгких (при НГТ1) и в печени (при НГТ2)[32-34]. Речь идёт о гипоморфных вариантах, которые присутствуют в аллеле, полученном от здорового родителя [33]. Также были выявлены варианты в других генах, которые могут быть унаследованы от любого из родителей, в частности, в генах PTPN14 (белковая тирозинфосфатаза, нерецепторного типа 14) и ADAM17 (дезинтегрин и металлопротеаза 17), которые связаны с развитием легочных АВМ при НГТ1 [32,35].
• Нет четких данных, указывающих на различия в кровотечениях при НГТ между молекулярными подтипами заболевания. Вместо этого новые данные предполагают, что кровотечения при НГТ могут быть более тяжелыми, если случайно наследуется вредоносный вариант ДНК в одном из 35 генов, связанных с коагуляцией и тромбоцитами, которые вызывают нарушения свертываемости крови в общей популяции [36]. Эти гены могут вызывать нарушения кровообращения у людей в общей популяции. Эти варианты, влияющие на гемостаз, очень распространены в общей популяции. В исследовании, включавшем 104 пациента с НГТ, которым проводилось полногеномное секвенирование, варианты с потерей функции в генах тромбоцитов были обнаружены у 10 % пациентов (1 из 10), а варианты с потерей функции в генах коагуляции — у 12,5 % (1 из 8) [36]. Более того, в слепом анализе, пациенты с НГТ, у которых наблюдались более тяжелые кровотечения, с большей вероятностью имели вредоносный вариант в гене тромбоцитов или гене коагуляции [36].
• Если человек является первым заболевшим членом семьи, у него может наблюдаться мозаицизм [37-40]. Это может затруднить молекулярное тестирование [37-41].

Считается, что большинство, если не все, случаи НГТ обусловлены гаплонедостаточностью (отсутствием достаточного для нормальной работы количества белка) эндоглина (кодируется ENG) или ALK1 (кодируется ACVRL1). Наиболее последовательный механизм – это образование преждевременного терминирующего кодона, который приводит к разрушению аномального транскрипта матричной РНК (мРНК). Это происходит благодаря нонсенс-опосредованному распаду [42]. Продолжаются дискуссии о том, являются ли сосудистые мальформации следствием локальной потери экспрессии эндоглина/ALK1. Последние данные указывают на соматическую потерю второго аллеля при таких поражениях [43].

Все гены HГT, такие как ENG, ACVRL1, SMAD4 и GDF2, кодируют белки, которые участвуют в сигнальном пути костного морфогенетического белка (BMP). Этот путь играет важную роль в развитии и поддержании артериовенозной системы. Нарушение их функции приводит к нарушению ремоделирования сосудов и повреждению стенок кровеносных сосудов.

Белки эндоглин, ALK1 и SMAD4 участвуют в передаче сигналов с помощью суперсемейства BMP/трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета). Лиганды, которые взаимодействуют с этими белками, включают BMP2, TGF-бета, активины и ингибины. Эндоглин и ALK1 - трансмембранные гликопротеины, которые в большом количестве экспрессируются на сосудистых эндотелиальных клетках. ALK1 относится к рецепторам I типа суперсемейства. Эндоглин может взаимодействовать с различными рецепторными комплексами этого суперсемейства, включая комплекс с ALK1 для BMP9. SMAD4 играет роль в сигнальных каскадах, которые активируются после взаимодействия этих рецепторов.

В большинстве типов клеток сигналы TGF-бета 1 передаются через рецептор II типа (TbetaRII), используя ALK5 (TbetarII). Однако в эндотелиальных клетках передача сигналов TbetaRII может также осуществляться через ALK1 [45]. Эндоглин способен влиять на передачу сигналов TGF-бета-1. Однако после того, как были открыты специфические лиганды для ALK1, учёные также обратили внимание на лиганды BMP - BMP9 и BMP10 [46]. Особый интерес вызывает BMP9, так как для него было выявлено взаимодействие с эндоглином. Кроме того, появились клинические данные, подтверждающие эту связь [14,17,44].

Фенотип чистой лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ), который наблюдается у пациентов с НГТ, не отличается от первичной ЛАГ, встречающейся в общей популяции. Это заболевание вызвано патогенными вариантами в последовательности ДНК гена BMPR2, который кодирует белок BMPRII, связанный с ALK1. Кроме того, было выявлено, что ген GDF2, кодирующий BMP9, также может быть причиной этого заболевания.

У людей с НГТ могут возникать различные сосудистые нарушения - артериовенозные шунты (например, АВМ/артериовенозные фистулы) и телеангиэктазии.

• Артериовенозная мальформация 
  • Артериовенозный шунт - это прямое соединение между артериями и венами. В анатомических шунтах аномальные сосуды замещают нормальную капиллярную сеть. Эти шунты могут представлять собой мешковидные образования (например, при легочных АВМ), небольшие скопления промежуточных сосудов (очаговые АВМ) или прямое высокоскоростное соединение между артериальной и венозной сторонами (артериовенозные фистулы, АВФ).
• Телеангиэктазия
  • Телеангиэктазия представляет собой небольшой расширенный кровеносный сосуд (артериолу, венулу или капилляр), который заметен на поверхности кожи или слизистых оболочках.

Эти поражения могут также наблюдаться при других заболеваниях, помимо HГT (наследственной геморрагической телеангиэктазии), или у здоровых людей, как часть синдрома или изолированно. Дополнительно выявляются все больше сосудистых поражений, часть из которых чаще встречаются у пациентов с HГT, а другие, такие как аневризмы, проявляются с частотой, аналогичной общей популяции [47].

Различия в симптомах заболевания у членов одной семьи и в мышиных моделях позволяют предположить, что особенности болезни могут меняться под влиянием других генетических факторов и факторов окружающей среды. Эти факторы могут оказывать влияние на то, как проявляется болезнь. Гены, которые могут изменять проявление болезни, были описаны в предыдущих исследованиях [32-34, 36].

Почему АВМ (артериовенозные мальформации) развиваются в определенных сосудистых бассейнах, а в других не развиваются, остается неясным и является предметом продолжающихся исследований. Одна из гипотез, которая подтверждена данными исследований, предполагает, что в некоторых АВМ происходит потеря второго аллеля в соматических клетках. Однако, есть так же данные, что экспрессия второго аллеля сохранена [43,48].

Было проведено исследование различных моделей HГT на животных. Оказалось, что мыши, у которых отсутствуют ENG и ACVRL1, погибают на 10,5–11,5 день эмбрионального развития из-за серьёзных проблем с сосудами и сердцем [49]. У гетерозиготных мышей развиваются различные, но более специфичные для НГТ признаки, включая кровотечения из носа, телеангиэктазии и АВМ [50,51]. Были созданы условные LoxP-нокаутные аллели для всех трёх генов HГT и для ALK1. В моделях на животных они вызывают сосудистые мальформации, похожие на HГT, последовательно и предсказуемо [52].

Существует большой интерес к роли фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) при НГТ. У пациентов с этим заболеванием в крови были обнаружены повышенные уровни фактора роста эндотелия сосудов VEGF) и TGF-бета-1. Кроме того, было обнаружено, что лечение ингибиторами ангиогенеза может быть эффективным при лечении НГТ.

Неясно, играет ли фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) непосредственную роль в развитии заболевания, которое относится к суперсемейству BMP/TGF-бета. Возможно, эти наблюдения указывают на то, что ангиогенез является лишь одним из факторов, способствующих развитию HГT [33,55].