Введение
Синдром Прадера-Вилли (СПВ), также известный как синдром Прадера-Вилли-Лабхарта, является наиболее распространенной синдромальной формой ожирения. Он вызван отсутствием экспрессии генов, активных на отцовской копии хромосомы 15q11.2q13, что может быть связано с делециями на отцовской хромосоме, дисомией по материнской линии или дефектом импринтинга. В подавляющем большинстве случаев заболевание возникает спорадически.
У взрослых и детей основными клиническими признаками являются гиперфагия, обычно приводящая к раннему ожирению, гипогонадизм, задержка в развитии, характерное поведение (например, обсессивно-компульсивные наклонности, истерики, персеверация, стремление к однообразию и ригидность поведения) и характерные черты лица. У младенцев наиболее выраженными признаками являются гипотония и трудности при кормлении.
Эпидемиология синдрома Прадера-Вилли
Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - наиболее распространенная синдромальная форма ожирения, которой страдают от 350 000 до 400 000 человек во всем мире. Мужчины и женщины страдают одинаково [1].
Хотя оценки распространенности различаются, это, скорее всего, связано с использованием различных методов выявления случаев заболевания, и нет убедительных доказательств повышенного риска в отдельных странах или популяциях. В Соединенных Штатах, по имеющимся данным, распространенность заболевания составляет от 1:10 000 до 1:30 000 [2]. За пределами Соединенных Штатов зарегистрированные показатели распространенности СПВ варьируются от 1:8000 в сельской местности Швеции [3] до 1:16 000 в Западной Японии [4], 1:16 000 в Австралии [5] и 1:76 500 во Фландрии (область Франции) [6]. В Великобритании, по оценкам, распространенность заболевания несколько ниже и составляет примерно 1:45 000 [7]. В каждой из этих популяций синдром Прадера-Вилли (СПВ) составляет лишь небольшую долю среди детей с ожирением или даже тяжелым ожирением.
Распространенность синдрома Прадера-Вилли (СПВ) выше в когортах, направленных на обследование по ключевым клиническим признакам. В одном исследовании СПВ был выявлен у 11 % младенцев с гипотонией [8]. Распространенность СПВ среди лиц с интеллектуальной недостаточностью составляет менее 1 процента [9].
Патогенез и генетика синдрома Прадера-Вилли
Общая информация
Синдром Прадера-Вилли (СПВ, MIM #176270) стал первым генетическим заболеванием, связанным с геномным импринтингом, что означает, что экспрессия гена зависит от пола родителя, передавшего ген. СПВ возникает вследствие отсутствия экспрессии отцовского гена в «критической области» СПВ на хромосоме 15q11.2-q13, тогда как утрата материнской экспрессии в области 15q11.2-q13 приводит к синдрому Ангельмана.
Большинство случаев синдрома Прадера-Вилли (СПВ) возникают спорадически. У монозиготных близнецов заболевание проявляется одновременно у обоих. СПВ может быть вызван различными типами генетических дефектов.
Связь генотипа и фенотипа при синдроме Прадера-Вилли
Существует связь между типом генетического дефекта и фенотипическими проявлениями у пациентов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ). Более высокий индекс массы тела и сколиоз чаще ассоциируются с подтипом, вызванным делецией [10]. У лиц с непарной дисомией, как правило, менее выражены физические особенности, выше коэффициент интеллекта (IQ) и менее выражены поведенческие проблемы по сравнению с пациентами, у которых синдром Прадера-Вилли обусловлен делециями. Однако пациенты с непарной дисомией чаще проявляют симптомы аутистического поведения и психоза [2,11,12].
Фенотипы, напоминающие синдром Прадера-Вилли (СПВ), особенно в младенческом возрасте, описаны при наличии материнской непарной дисомии хромосомы 14 (синдром Темпл) или микроделеций в импринтированном регионе 14q32.2 [13,14]. Интерстициальные делеции 6q и делеции 1q36 также ассоциируются с фенотипом, напоминающим СПВ [15,16].
Синдром Шаафа-Янга (MIM #615547) характеризуется признаками, сходными с СПВ (интеллектуальная недостаточность, гипотония в младенческом возрасте и раннее начало ожирения), а также аутистическим поведением и контрактурами. Он вызван усечёнными вариантами гена MAGEL2, расположенного в критической области СПВ [17-20].
Риск рецидива при будущих беременностях при синдроме Прадера-Вилли у одного из детей
Риск развития синдрома Прадера-Вилли (СПВ) у братьев и сестер больного ребенка зависит от типа молекулярного дефекта у данного пациента. Поэтому генетическое тестирование важно не только для подтверждения диагноза СПВ, но и для определения риска рецидива при будущих беременностях, что имеет значение для генетического консультирования.
Низкий риск рецидива
В подавляющем большинстве случаев у больного ребенка обнаруживается делеция, материнская непарная дисомия или дефект импринтинга без делеции (эпимутация). Для таких семей риск рецидива при последующих беременностях от тех же родителей составляет менее 1 процента.
Высокий риск рецидива
Два редких молекулярных дефекта, вызывающих СПВ, связаны с более высоким риском рецидива:
- Если у больного ребенка наследственная делеция в центре контроля импринтинга (что составляет небольшую долю случаев с дефектами импринтинга и менее 0,5 процента всех случаев СПВ), риск рецидива для братьев и сестер составляет до 50 процентов.
- Если у больного ребенка выявлена родительская хромосомная перестройка (менее 1 процента всех случаев СПВ), риск рецидива для братьев и сестер составляет до 25 процентов [2,21].
Молекулярный патогенез при синдроме Прадера-Вилли
Несколько генов картированы в области 15q11.2-13. Генетический анализ множества пациентов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ) постепенно сузил область кандидатов, и сейчас считается, что основные проявления СПВ обусловлены отцовским дефицитом кластера SNORD116-1 (HBII-85), относящегося к "малым нуклеолярным рибонуклеиновым кислотам" (snoRNA) [22,23]. SnoRNA представляют собой некодирующие молекулы, которые направляют посттранскрипционные модификации рибосомальной РНК и других малых ядерных РНК. Эти модификации включают метилирование, которое является механизмом, обеспечивающим половой импринтинг. Точные механизмы, с помощью которых делеции SNORD116-1 вызывают клинические проявления СПВ, пока не установлены.
SNORD116-1 и несколько других кластеров snoRNA расположены сразу после генов SNURF-SNRPN, NDN, MAGEL2 и MKRN3, что объясняет связь этих генов с СПВ, выявленную в предыдущих исследованиях [2,21]. Эти или другие гены в критическом регионе СПВ могут объяснять некоторые связанные с ним особенности, но вряд ли являются основными причинами. Например, усечённые мутации в гене MAGEL2 вызывают синдром Шаафа-Янга, который имеет несколько фенотипических сходств с СПВ (см. раздел «Связь генотипа и фенотипа» выше). Кроме того, ген P, связанный с тирозиназопозитивным альбинизмом и ассоциируемый с OCA2, вероятно, отвечает за гипопигментацию, наблюдаемую у 30 % пациентов с СПВ.