Введение
Когнитивные нарушения являются частым проявлением болезни Паркинсона (БП) и могут варьировать по степени выраженности; их распространенность увеличивается с продолжительностью заболевания. При тяжелом течении деменция нередко становится основной причиной инвалидизации и смерти, превосходя по значимости двигательные проявления.
Хотя БП может сочетаться с другими распространенными причинами деменции, такими как болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, в последние годы умеренные когнитивные нарушения (УКН) и деменция всё чаще рассматриваются как характерные проявления самой болезни Паркинсона. Особенности клинической картины и прогрессирования когнитивных нарушений, их патоморфологические механизмы и оптимальные подходы к терапии активно изучаются. Как правило, клинические признаки позволяют отличить когнитивные нарушения при БП от деменции, связанной с другими экстрапирамидными синдромами, например деменцией с тельцами Леви (ДТЛ) или прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП). Однако вопрос о том, являются ли деменция при болезни Паркинсона (ДБП) и деменция с тельцами Леви самостоятельными заболеваниями или разными проявлениями одного заболевания, до сих пор остается предметом дискуссий и исследований [1,2].
Эпидемиология
Заболеваемость и распространенность
Согласно одному исследованию, на деменцию при болезни Паркинсона (ДБП) приходится 3,6 % всех случаев деменции в популяции [3].
- Распространенность деменции
- Деменция является частым проявлением БП [4]. Данные перекрестных исследований позволяют предположить, что средняя распространенность деменции составляет от 30 до 40 % [3,5].
- Заболеваемость деменцией
- В метаанализе проспективных исследований сообщалось, что у пациентов с БП ежегодный риск развития деменции составляет около 4,5%, что в 3,25 раза выше, чем у лиц без БП [6]. При длительном наблюдении (более 20 лет с момента дебюта заболевания) кумулятивная заболеваемость может превышать 80% [7-9]. Таким образом, хотя риск развития высок, деменция не является неизбежным исходом болезни.
- Распространенность легких когнитивных нарушений
- Более легкие степени когнитивных нарушений также часто встречаются у пациентов с БП, особенно на ранних стадиях заболевания [10-13]. В исследованиях пациентов с впервые установленным диагнозом БП, распространенность умеренного когнитивного расстройства колебалась от 10 до 35% [8,11,12,14].
Факторы риска
Частота развития деменции при БП (болезни Паркинсона), по-видимому, повышается при наличии одного или нескольких из следующих факторов риска [7,15-20]:
- Пожилой возраст
- В популяционном исследовании распространенность ДБП (деменции при болезни Паркинсона) в общей популяции составляла 787 на 100 000 человек для лиц ≥80 лет, в то время как для лиц <50 лет распространенность была равна нулю [15].
- Большая продолжительность заболевания
- В ходе проспективного наблюдательного исследования с участием 224 пациентов со средней продолжительностью заболевания 11,5 лет исходная распространенность деменции составила 26% [7]. Через четыре года наблюдения этот показатель вырос до 52%, а через восемь лет - до 78%. В данном исследовании средняя продолжительность БП к моменту развития деменции составила 14 лет.
- Поздний возраст дебюта заболевания
- По данным популяционного исследования, деменция развилась у 37% пациентов, у которых БП дебютировала в возрасте старше 70 лет, по сравнению с 9% пациентов, у которых заболевание началось до 70 лет [20]. Через пять лет наблюдения эти показатели выросли до 62% и 17% соответственно.
- Тяжесть паркинсонизма
- В популяционном исследовании было выявлено, что относительный риск (ОР) развития деменции у пациентов пожилого возраста (≥72 лет) с тяжелой формой БП (балл по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона [UPDRS] >24) был в 9,7 раз выше по сравнению с молодыми пациентами с легкой формой заболевания [21]. У молодых пациентов с тяжелой формой БП и у пожилых с легкой формой риск развития деменции не превышал таковой в референтной группе. Это позволяет предположить, что пожилой возраст и тяжесть БП являются взаимодополняющими факторами, повышающими риск развития деменции.
- Пол
- Данных о влиянии пола на риск снижения когнитивных функций при БП мало. В продольном исследовании, включавшем 392 пациента с БП без исходных когнитивных нарушений, было показано, что у мужчин в конечном итоге чаще, чем у женщин, развивались состояния, соответствующие критериям умеренного когнитивного расстройства (УКР) или деменции при БП [22].
- Другие факторы риска
- К дополнительным факторам риска развития тяжелых или ранних когнитивных нарушений при БП относятся: расстройство поведения в фазе быстрого сна (РПБС), вегетативные нарушения (особенно гипотензия), гипосмия, нарушение цветовосприятия, замедление основной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в состоянии покоя и нарушение походки [23-26].
Генетические факторы
Хотя большинство случаев болезни Паркинсона (БП) носят спорадический характер, все большее признание получают моногенные формы заболевания, часть из которых часто сопровождается ранними или тяжелыми когнитивными нарушениями. К ним относятся БП, ассоциированная с мутациями в гене глюкоцереброзидазы (GBA) [27–30], и некоторые формы БП, связанные с геном альфа-синуклеина (SNCA) [31–33]. Напротив, деменция нехарактерна для БП, обусловленной мутациями в гене паркина (PARK2) [34]. Также могут существовать генетические факторы риска развития деменции у пациентов со спорадической БП [4].
- Как аллель эпсилон 2 (ε2), так и аллель эпсилон 4 (ε4) гена аполипопротеина E (APOE) рассматриваются в качестве возможных факторов риска развития деменции при болезни Паркинсона (ДБП) [35–38]. Например, в одном проспективном когортном исследовании с участием 212 пациентов с БП наличие аллеля ε4 было связано с более быстрым снижением когнитивных функций [39]. Однако другие исследования и метаанализы не выявили связи или обнаружили лишь слабую связь между ДБП и аллелями гена APOE [40,41]. При болезни Альцгеймера (БА) APOE ε4 является общепризнанным фактором риска, в то время как APOE ε2 обладает защитным эффектом. В одном исследовании было обнаружено, что APOE ε4 ассоциирован с развитием ДБП; авторы предположили, что этот ген может в большей степени влиять на тяжесть деменции, чем на ее возникновение [42]. Другое исследование показало, что данный ген ассоциирован с более выраженным снижением по нескольким показателям когнитивных функций при БП [43].
- Аллельные варианты гена, кодирующего ассоциированный с микротрубочками белок тау (MAPT), по-видимому, также влияют на предрасположенность к развитию деменции при болезни Паркинсона. С развитием ДБП связывают генотип H1/H2 [44,45]. В одной из когорт, включавшей 126 пациентов с БП, генотип MAPT H1/H1 продемонстрировал сильную ассоциацию с риском развития деменции (отношение шансов (ОШ) = 12,1) [44]. В последующем исследовании было отмечено, что этот гаплотип имеет специфическую связь со снижением памяти, но не с общей скоростью когнитивного снижения [39]. Сходным образом, было показано, что гаплотип, отвечающий за высокую активность катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), ассоциирован с повышенным риском развития когнитивных нарушений при БП [46].
- Кроме того, с когнитивными нарушениями при БП оказался связан и полиморфизм гена PICALM (белок сборки клатрина, связывающий фосфатидилинозитол), известный как ген предрасположенности к БА [47].
Патофизиология
Патоморфологические изменения
Анатомическая и патоморфологическая основа деменции при болезни Паркинсона (БП) до конца не изучена и, вероятно, является гетерогенной. Исторически развитие деменции при БП объясняли наличием сопутствующей болезни Альцгеймера или сосудистой патологии. Однако исследования показали, что тяжесть патоморфологических изменений, связанных с тельцами Леви (тельца Леви и нейриты Леви) в коре и других областях, лучше коррелирует с когнитивными нарушениями и деменцией, чем тяжесть патоморфологических изменений, связанных с болезнью Альцгеймера (БА). Причем степень патоморфологических признаков, связанных с БА, у этих пациентов может быть относительно умеренной [48-54].
Патоморфологическая картина с тельцами Леви
Тельца Леви являются основным патоморфологическим маркером БП. Процесс их накопления в ЦНС происходит в относительно предсказуемой нейроанатомической последовательности, которая коррелирует с клинической картиной деменции. На начальных этапах патологические изменения наиболее выражены в обонятельной системе и нижних отделах ствола мозга, затем процесс распространяется на структуры среднего мозга. На поздних стадиях поражаются другие структуры мозга, включая кору. Патоморфологические стадии БП коррелируют с тяжестью как моторного паркинсонизма, так и деменции [55]. Тем не менее не у всех пациентов с БП и деменцией обнаруживаются тельца Леви в коре головного мозга [56].
Плотность распределения телец Леви в коре головного мозга также связывают со степенью когнитивных нарушений [48-54]. В одном из исследований было показано, что плотность телец Леви в энторинальной коре и передней поясной извилине частично (на одну треть) определяет вариабельность клинической тяжести деменции [50]. В другом исследовании показано, что выраженность накопления телец Леви в базальных отделах переднего мозга и гиппокампе позволяет различать пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и без деменции [57].
Однако существуют и исключения, у некоторых пациентов наблюдается значительная степень когнитивных нарушений при отсутствии телец Леви в коре головного мозга, в то время как у других когнитивные функции остаются нормальными, несмотря на наличие в коре головного мозга выраженных патоморфологических признаков заболевания [55,58]. В нескольких исследованиях было показано, что снижение концентрации бета-амилоида (1-42) в спинномозговой жидкости ассоциировано с когнитивным снижением у пациентов с БП, что наблюдается и в других группах пациентов [59-61]. Учитывая высокую распространенность как болезни Альцгеймера (БА), так и БП, у некоторых пациентов с БП когнитивное снижение может быть обусловлено (или может усугубляться) патоморфологическими признаками БА, такими как нейрофибриллярные клубочки и бета-амилоидные нейритные бляшки [54].
Атрофия и изменения белого вещества
По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и патологоанатомических исследований, у пациентов с БП и деменцией выявляется более выраженная генерализованная атрофия головного мозга, чем у пациентов с БП без деменции [62-65]. В то же время у пациентов с БП без деменции скорость атрофии головного мозга сопоставима с таковой в контрольной группе. МРТ-исследования показали, что у пациентов с ДБП атрофические изменения наиболее выражены в лимбических и паралимбических структурах, включая гиппокамп и переднюю поясную извилину [63,66]. Другое нейровизуализационное исследование показало, что у пациентов с деменцией при БП наблюдается больше гиперинтенсивных очагов в белом веществе холинергических путей, по сравнению с когнитивно сохранными пациентами с БП [67].
Сравнение с деменцией с тельцами Леви (ДТЛ)
Неясно, отличаются ли патоморфологически друг от друга деменция при БП от ДТЛ, либо оба состояния являются разными проявлениям одного и того же процесса. По-видимому, кортикальные тельца Леви и нейриты Леви играют ключевую роль в формировании патоморфологического субстрата деменции при обоих заболеваниях [68-70].
В одном из крупнейших патологоанатомических исследований было показано, что бета-амилоидные бляшки и церебральная амилоидная ангиопатия выявлялись чаще и имели большую степень выраженности при ДТЛ по сравнению с ДБП [71]. В одном из более ранних и небольших исследований не удалось выявить существенных различий между ДБП и ДТЛ ни по степени накопления телец Леви в коре, ни по выраженности патологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера [72].
Биохимические корреляты
Существует все больше доказательств того, что холинергический дефицит является устойчивым биохимическим коррелятом когнитивных нарушений при болезни Паркинсона (БП):
- Значимость потери холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта и снижения холинергической активности в коре головного мозга при деменции при болезни Паркинсона (ДБП), по-видимому, как минимум, сопоставима со значимостью этих процессов при болезни Альцгеймера (БА), а возможно, и превосходит ее [73-77].
- Антихолинергические препараты часто усугубляют когнитивный дефицит у пациентов с БП [78]. Более того, в одном из наблюдательных исследований было показано, что длительное применение этих средств на ранних стадиях БП повышает риск последующего развития деменции [79].
- Ингибиторы холинэстеразы умеренно улучшают когнитивные функции при ДБП.
В отличие от этого, дефицит дофамина, играя центральную роль в патогенезе двигательных нарушений, не имеет четкой связи со степенью когнитивных нарушений у пациентов с БП [80]. Хотя данные некоторых нейровизуализационных исследований указывают на вовлеченность фронтостриарных дофаминергических путей [81], дофаминергическая терапия оказывают слабый и непостоянный эффект на когнитивные функции; она может улучшать кратковременную память на ранних стадиях заболевания, но не у пациентов с более развернутой стадией [82,83]. Хотя первичное влияние дофаминергической системы на когнитивные функции может быть минимальным, одно исследование показало, что дегенерация дофаминергической и холинергической систем усугубляет когнитивные нарушения при БП. Этот эффект обусловлен как их независимым действием, так и их сочетанным действием, которое, возможно, играет более важную роль [84].
В развитии зрительных галлюцинаций могут быть задействованы и другие нейромедиаторные системы. По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), у пациентов с БП и зрительными галлюцинациями отмечается более интенсивное связывание с серотониновыми рецепторами 2А типа по сравнению с пациентами без галлюцинаций [85]. В более позднем исследовании было обнаружено увеличение числа серотониновых рецепторов 2А типа в нижнелатеральной височной коре у пациентов с БП, страдающих галлюцинациями [86].