Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) характеризуется клональной пролиферацией БГЛ. БГЛ составляют 5 % от общего числа мононуклеарных клеток периферической крови, они крупнее большинства циркулирующих лимфоцитов и имеют характерные азурофильные гранулы, содержащие кислые гидролазы. Они могут быть либо Т-клетками (Т-БГЛ), что встречается чаще, либо натуральными киллерами (NK-БГЛ) [1,2].

Лейкоз из БГЛ - гетерогенное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией периферической крови и костного мозга БГЛ, спленомегалией и цитопенией, чаще всего нейтропенией. До трети пациентов с БГЛ-лейкозом также страдают ревматоидным артритом (РА) [3]. Лейкоз из БГЛ также может ассоциироваться с болезнью Шёгрена при отсутствии РА [4] и с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе с воспалительными заболеваниями кишечника, системной красной волчанкой и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [4,5].

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (Т-БГЛ) редко встречается у пациентов с ревматоидным артритом (РА), несмотря на частоту РА среди пациентов с этим заболеванием. В отчете 1989 года об одном исследовании, включавшем более 1000 пациентов с РА, распространенность нейтропении, которую нельзя было объяснить другими причинами, составила 1,7 %; у трети пациентов с нейтропенией (0,6 % от всех пациентов с РА) при исследовании костного мозга была обнаружена пролиферация БГЛ [6].В исследовании 2018 года, включавшем 529 пациентов с РА, использование более чувствительной проточной цитометрии и молекулярного анализа для выявления клональных БГЛ показало распространенность 3,6 % у больных РА. Пациенты с пролиферацией Т-ЛГЛ чаще получали лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) (84 против 57 %) [7].

Средний возраст начала Т-клеточного лейкоза из БГЛ при РА составляет 60 лет, а распределение по полу отражает повышенную распространенность РА среди женщин [7,8].

Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), ассоциированный с ревматоидным артритом (РА), как и другие БГЛ-синдромы, является клональным лимфопролиферативным заболеванием. По-видимому, он представляет собой проявление спектра поликлональных и клональных заболеваний БГЛ, включающих хронический лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, по крайней мере, некоторые формы синдрома Фелти (ФС), а также индолентные или более агрессивные лейкозы [8,9]. У пациентов с ревматологическими заболеваниями, БГЛ-лейкоз почти всегда протекает по Т-клеточному типу (Т-БГЛ), и, как правило, имеет доброкачественное течение [10].

Устойчивая ассоциация этого заболевания с аутоиммунными болезнями привела к предположению, что клональная популяция может возникать в результате поликлонального ответа на провоцирующий антиген [3,11,12]. Интересно, что Т-БГЛ лейкоз часто ассоциируется с сопутствующими нетяжелыми В-клеточными нарушениями, что позволяет предположить наличие общего антигена, который может стимулировать пролиферацию как Т-, так и В-клеток [13,14]. Существуют убедительные доказательства того, что пролиферация БГЛ также отражает нарушение Fas-опосредованного апоптоза [15,16].

На развитие нейтропении при БГЛ-синдроме, по-видимому, влияют несколько факторов, среди которых нарушения как пролиферации, так и выживаемости нейтрофилов [17]. Fas-лиганд (FasL), член семейства факторов некроза опухоли (ФНО), является важным фактором в патогенезе нейтропении. FasL экспрессируется на поверхности активированных цитотоксических Т-клеток, а повышенный уровень растворимого FasL обнаруживается в сыворотке крови большинства пациентов с БГЛ-лейкозом. Было показано, что растворимый FasL увеличивает апоптоз нейтрофилов [17,18]. БГЛ в костном мозге могут также подавлять миелопоэз непосредственно за счет локальной продукции цитокинов [19]. Антитело-опосредованные механизмы также могут способствовать развитию нейтропении [13,17].

Исследования методами секвенирования нового поколения выявили активирующие соматические мутации в гене трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) у больных БГЛ-лейкозом [20]. Пациенты с мутациями STAT3 значительно чаще, чем пациенты с БГЛ-лейкозом без мутаций, страдают РА и имеют нейтропению (26 против 6 % и 77 против 50 %, соответственно) [21].