Поделиться статьей

Мигрень

01.01.2020
Введение
Патофизиология мигрени
  • На сегодняшний день считается, что первичная нейрональная дисфункция ведет к ряду интра- и экстракраниальных изменений, приводящих к развитию мигрени.
  • В развитии приступа выделяют следующие четыре периода: период предвестников (продрома), аура, непосредственно головная боль и постдромальный период.
  • Некогда популярная сосудистая теория мигрени, предполагавшая, что возникновение головной боли при мигрени связано с расширением кровеносных сосудов, а аура - с их сужением, больше не считается жизнеспособной.
  • Вазодилатация, если она вообще возникает во время приступов мигрени, вероятно, является эпифеноменом, обусловленным нестабильностью контроля центральных нейрососудистых механизмов.
Распространяющаяся корковая депрессия
  • Причинно-следственная связь между возникновением мигренозной ауры и головной болью подтверждается данными о том, что оба этих явления связаны с феноменом, известным как распространяющаяся корковая депрессия Лео.
  • Распространяющаяся корковая депрессия - это самораспространяющаяся волна деполяризации мембран нейронов и глиальных клеток коры головного мозга.
  • Распространяющуюся корковую депрессию связывают с:
    • Возникновением мигренозной ауры
    • Активацией афферентных волокон тройничного нерва
    • Изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера путем активации и регуляции матриксных металлопротеиназ.
  • Активация афферентных волокон тройничного нерва под действием распространяющейся корковой депрессии, в свою очередь, вызывает воспалительные изменения в чувствительных к боли менингеальных оболочках мозга, которые через центральные и периферические рефлекторные механизмы вызывают развитие мигренозной головной боли
  • Вероятный молекулярный каскад, посредством которого распространяющаяся корковая депрессия активирует чувствительные к боли афферентные волокна тройничного, состоит из последовательного открытия трансмембранных каналов нейронов паннексина-1 с последующей активацией каспазы-1, ведущей к высвобождению провоспалительных медиаторов, активации ядерного фактора астроцитов каппа-В и передаче воспалительного сигнала на волокна тройничного нерва, оплетающие сосуды мягкой мозговой оболочки.
  • Таким образом, этот механизм связывает распространяющуюся корковую депрессию, явление, которое, как считается, лежит в основе мигренозной ауры, с длительной активацией болевых рецепторов, ответственных за возникновение головной боли при мигрени.
  • Предполагалось, что мигрень без ауры может быть вызвана возникновением распространяющейся корковой депрессии в тех областях головного мозга (например, в мозжечке), где деполяризация нейронов не приводит к развитию симптомов, сознательно воспринимаемых пациентом.
Тригемино-васкулярная система
  • В патофизиологии мигрени участвует активация тригеминоваскулярной системы, которая состоит из мелких псевдоуниполярных чувствительных нейронов тройничного узла и спинномозговых ганглиев верхних шейных сегментов спинного мозга.
  • Эти чувствительные нейроны иннервируют крупные мозговые сосуды, сосуды мягкой и твердой мозговых оболочек, крупные венозные синусы головного мозга.
  • Большая часть передних структур иннервируется глазной ветвью тройничного нерва, в то время как задние корешки верхних шейных сегментов отвечают за иннервацию задних структур.
  • Волокна задних корешков верхних шейных сегментов и тройничного нерва сходятся (конвергируют) в каудальной части ядра спинномозгового пути (чувствительное ядро тройничного нерва).
  • Эта конвергенция может объяснить распространение мигренозной головной боли на переднюю и заднюю области головы и верхнюю часть шеи.
  • После того как аксоны тройничного нерва передают сигналы в каудальную часть ядра спинномозгового пути, они могут модулироваться под воздействием сигналов от ростральных ядер тройничного нерва, околоводопроводного серого вещества головного мозга и большого ядра шва, а также нисходящих корковых тормозных систем.
  • От каудальной части ядра спинномозгового пути волокна, отвечающие за локализацию боли, направляются к таламусу (в основном к вентральным заднемедиальным ядрам) и к сенсорной коре.
  • Другие нейроны второго порядка из каудальной части ядра спинномозгового пути проецируются в многочисленные подкорковые центры, например, более ростральные отделы тройничного комплекса, ретикулярную формацию ствола мозга, мозжечок, средний мозг, парабрахиальные ядра моста, вентробазальный, задний и медиальный таламус.
  • Из более ростральных ядер ствола мозга болевая информация передается в другие области мозга, например, в лимбическую систему, отвечающую за эмоциональные и вегетативные реакции на боль.
  • Стимуляция тройничного узла приводит к высвобождению вазоактивных нейропептидов, таких как субстанция Р, кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP) и нейрокинина А.
  • Их высвобождение провоцирует развитие нейрогенного воспаления.
  • Вазодилатация и экстравазация белков плазмы – это два основных компонента этого асептического воспалительного ответа.
  • Предполагается, что нейрогенное воспаление важно в поддержании продолжительности и интенсивности головной боли при мигрени.
  • В ликворе пациентов, страдающих хронической мигренью, обнаруживаются повышенные уровни вазоактивных нейропептидов и считается, что они приводят к хронической активации тригеминоваскулярной системы.
  • Нейрогенное воспаление в свою очередь может привести к развитию сенситизации.
Сенситизация
  • Сенситизацией называют процесс, при котором нейроны обладают повышенной возбудимостью в ответ на болевые и неболевые стимулы: порог возбудимости нейронов снижается, амплитуда ответа возрастает, расширяются рецептивные поля рецепторов, возникает спонтанная активность нейронов.
  • Считается, что периферическая сенситизация первых чувствительных нейронов и центральная сенситизация в нейронах второго порядка в каудальном ядре спинномозгового пути и нейронах более высокого порядка в центральной нервной системе играют роль в развитии отдельных приступов мигрени и, возможно, даже в хронизации эпизодической мигрени.
  • Развитие многих клинических проявлений мигрени, таких как, пульсирующая головная боль, усиливающаяся при кашле, наклонах или резких движениях головой (что часто наблюдается во время постдромального периода), гипералгезия (повышенная чувствительность к болевым стимулам) и аллодиния (ощущение боли при воздействии стимула, который в норме не считается болевым), вероятно, связаны сенситизацией.
  • У пациентов с мигренью и в межприступный период при функциональной нейровизуализации головного мозга выявляются изменения восходящих и нисходящих болевых путей.
  • Были обнаружены изменения кровотока в дорсальных отделах моста, передней поясной извилине, зрительной коре и ассоциативной слуховой коре.
  • Также у пациентов с хронической мигренью измененный кровоток был зафиксирован в дорсальных отделах моста, передней поясной извилине и клине.
  • Также были обнаружены и структурные изменения в головном мозге.
  • Исследователями выдвинуто предположение о том, что у пациентов с мигренью утолщена кора, отвечающая за визуальную обработку движений, повышена плотность околоводопроводного серого вещества и серого вещества дорсолатеральных отделов моста, а также уменьшено количество серого вещества передней поясной извилины и островка.
  • У пациентов с эпизодической и хронической мигренью был зафиксирован повышенный уровень железа околоводопроводном сером веществе.
Роль серотонина
  • Хотя роль активации серотониновых рецепторов в купировании приступа мигрени хорошо установлена, ее роль в возникновении мигрени остается неясной.
  • Некоторые авторы предполагают, что серотонин (высвобождающийся из серотонинергических ядер ствола мозга) играет роль в патогенезе мигрени, возможно, посредством его прямого действия на внутричерепные сосуды, с его участием в центральных механизмах контроля боли или корковыми проекциями серотонинергических ядер ствола мозга.
  • В пользу такой роли серотонина свидетельствует тот факт, что трициклические антидепрессанты, блокирующие обратный захват серотонина, являются эффективными препаратами для профилактики мигрени.
  • Однако в то же время более селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, напротив, не столь эффективны для профилактики мигрени.
  • Есть и другие доказательства того, что низкий уровень серотонина может привести к недостаточности серотониновой нисходящей противоболевой системы, что в свою очередь способствует активации тригеминоваскулярной ноцицептивной системы в сочетании с распространяющейся корковой депрессией.
Роль CGRP
  • CGRP играет ключевую роль в патогенезе мигрени.
  • Это нейропептид, состоящий из 37 аминокислот, который продуцируется в тройничном ганглии и оказывает мощное сосудорасширяющее воздействие на мозговые сосуды и сосуды твердой мозговой оболочки.
  • CGRP, по-видимому, отвечает за тригеминоваскулярную передачу болевого импульса от внутричерепных сосудов к центральной нервной системе, а также за вазодилатацию при развитии нейрогенного воспаления.
  • Стимуляция тройничного ганглия вызывает высвобождение CGRP, а инфузия CGRP может спровоцировать приступ мигрени у пациентов, страдающих этим заболеванием.
  • В одном из исследований было обнаружено повышение уровня CGRP в крови наружной яремной вены во время приступа мигрени.
  • В другом исследовании было выявлено, что повышенный уровень CGRP у пациентов с мигренью приходит в норму после приема агониста серотониновых 1b/1d-рецепторов, суматриптана, что позволяет предположить, что триптаны могут использоваться в лечении мигрени хотя бы потому, что они блокируют высвобождение CGRP.
  • Эти и другие данные свидетельствуют о том, что высвобождение CGRP играет важную роль в патогенезе головной боли при мигрени.
Пороки сердца с право-левыми шунтами
  • Мигрень с аурой связывают с пороками сердца с право - левым сердечным шунтом, обычно при наличии открытого овального окна (ООО) или, гораздо реже, дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП) или легочных артериовенозных мальформаций при наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдром Ослера-Вебера-Рандю).
  • Данные о связи мигрени с ООО противоречивы.
    • В популяционном исследовании, включавшем 1101 пациента, не перенесших инсульт, (средний возраст 69 лет) из когорты NOMAS, которым проводилась оценка наличия ООО с помощью трансторакальной эхокардиографии с введением физраствора и проведением провокационных проб, не было выявлено существенной разницы в распространенности ООО среди пациентов с мигренью по сравнению с теми, кто не страдал мигренью (14,6% против 15,0%). Наличие ООО не было ассоциировано с увеличением распространенности мигрени (отношение шансов 1,01, 95% ДИ 0,63-1,61) или увеличением распространенности мигрени с аурой (отношение шансов 1,01, 95% ДИ 0,71-1,69).
    • В ходе систематического обзора исследований "случай-контроль" от 2008 года, было выявлено, что мигрень с аурой (но не без ауры) чаще встречается у пациентов с ООО, чем в общей популяции, и что ООО более распространено у пациентов, страдающих мигренью с аурой, чем в общей популяции.
  • Хотя окончательные выводы делать пока рано, популяционное исследование NOMAS предоставило доказательства высокого качества о том, что ООО не ассоциировано с мигренью.
  • В отличие от этих данных, связь ООО с мигренью в систематическом обзоре подтверждена доказательствами низкого или умеренного качества.
  • Механизм возможной связи между пороками сердца с право-левым шунтом и мигренью неизвестен.
  • Согласно одной из теорий, возможна роль генетических факторов, отвечающих за одновременную предрасположенность как к развитию аномалий межпредсердной перегородки, так и мигрени.
  • Другие теории сосредоточены на самом шунтировании крови, например, согласно одной из гипотез, шунтированная кровь содержит вазоактивные вещества, способные спровоцировать мигрень; в норме они инактивируются в легких, но при наличии право-левого шунта эти вещества попадают в мозговой кровоток.
  • Согласно другой гипотезе, наличие шунта предрасполагает к парадоксальной эмболии с последующим развитием ишемии головного мозга, которая в свою очередь, провоцирует возникновение мигрени.
Генетические аспекты мигрени
  • Мигрень в большинстве случаев – наследственное заболевание.
  • Как и при других распространенных заболеваниях, генетическая природа мигрени, вероятно, сложна и у некоторых людей может быть связана с дефектом более, чем одного генетически обусловленного механизма.
  • У лиц, склонных к развитию мигрени, есть генетические изменения, снижающие порог чувствительности к развитию мигренозных приступов, возникающих при нарушении баланса между провоцирующими и сдерживающими факторами на различных уровнях нервной системы.
  • У отдельных лиц и групп, развитие мигрени было связано с малозначимыми изменениями каналов мембран, рецепторов и ферментных систем.
  • Значимость наследственного фактора в развитии мигрени признана давно.
  • В одном из ранних общепопуляционных исследований было обнаружено, что риск развития мигрени у родственников пациентов, страдающих мигренью, был в три раза выше, чем у родственников лиц, не страдающих этим заболеванием.
  • Однако, сегрегационный анализ не выявил какого-либо единого менделевского паттерна наследования при распространенных формах мигрени.
  • В двух крупных близнецовых исследованиях, выполненных с использованием данных регистров, была подтверждена более высокая конкордантность развития мигрени у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.
  • В одном исследовании, при использовании полигенной мультифакториальной модели, было установлено, что наследственность отвечает за предрасположенность к развитию мигрени в 40–50% случаев.

Генетическая природа наиболее распространенных форм мигрени.

  • Генетическая основа наиболее распространенных форм мигрени (мигрень с аурой и мигрень без ауры) до сих пор не выяснена, несмотря на растущее количество исследований.
  • Обнаружен ряд генов-кандидатов, с которыми связывают возникновение мигрени, например, ген KCNK18, кодирующий двухпоровый калиевый канал TRESK, и ген CSNK1D, кодирующий изоформу дельта казеин-киназы I.
  • Однако эти результаты генетических исследований не были воспроизведены в последующих работах.
  • Например, повторная оценка 27 перспективных генов-кандидатов в большом наборе данных общегеномного исследования ассоциаций (GWAS), включавшем более 5175 пациентов группе, страдающих мигренью, и 13 972 участника в группе контроля, продемонстрировала, что ни один из генов-кандидатов не достиг порога статистической значимости.
  • Таким образом, до сих пор не установлены локусы и гены-кандидаты, отвечающие за развитие мигрени.
  • Распространенные формы мигрени, вероятно, являются комплексными генетическими заболеваниями, то есть в их основе лежит взаимодействие множества генов в различных участках генома и факторов окружающей среды.
  • Это взаимодействие обусловливает как повышение риска развития мигрени, так и клинические проявления у больных.
  • Одним из возможных объяснений недостаточной воспроизводимости результатов генетических исследований, может быть полиморфизм небольшого количества генов, которые часто исследуемых на ассоциацию с мигренью в относительно небольших популяциях, в которых только у части испытуемых мигрень возникает из-за изучаемого варианта, в то время как у других испытуемых мигрень имеет совершенно другую природу.
  • Это, как правило, снижает доказательность многих таких исследований для выявления значимых различий между группой лиц, страдающих мигренью и контрольной группой.
  • Определение генов, лежащих в основе развития мигрени у отдельного взятого пациента, чрезвычайно важно, так как это может предсказать наиболее эффективный вариант профилактической терапии для данного пациента.

Семейная гемиплегическая мигрень.

  • Встречаются семейные и спорадические (у отдельных лиц) случаи заболеваемости гемиплегической мигренью.
  • Первые три типа семейной гемиплегической мигрени (СГМ) связаны с каналопатиями.
  • СГМ 1 типа ассоциирована с мутацией гена CACNA1A, СГМ 2 типа - с ATP1A2, а СГМ 3 типа - с SCN1A.
  • Мутации гена PRRT2 также лежат в основе некоторых отдельных случаев семейной гемиплегической мигрени.
  • Известные типы семейной гемиплегической мигрени составляют лишь небольшую часть случаев.
Эпидемиология мигрени
  • Распространенность мигрени составляет от 12 до 15% населения.
  • Она чаще встречается у женщин, чем у мужчин: ежегодно приступы возникают у 17% женщин и 6% мужчин.
  • На мигрень без ауры, самый распространенный тип, приходится около 75% случаев.
  • Чаще всего мигрень встречается у людей в возрасте от 30 до 39 лет, в этом возрасте распространенность заболевания среди мужчин и женщин достигает 7% и 24%, соответственно
  • Мигрень также имеет тенденцию передаваться по наследству.
  • Мигрень является одной из основных причин нетрудоспособности и занимает второе место после боли в спине, среди всех заболеваний в мире, по количеству лет жизни с нетрудоспособностью.
  • Данные нескольких ретроспективных национальных когортных исследований в Тайване, проведенных одной группой ученых, свидетельствуют о том, что мигрень является потенциальным фактором риска развития паралича Белла, нейросенсорной тугоухости и парезов глазодвигательных нервов; для подтверждения этих взаимосвязей необходимы дополнительные независимые работы.
Триггеры мигрени
Клиника мигрени
Подтипы мигрени
Диагностика мигрени
Дифференциальная диагностика мигрени
Резюме
Полезные материалы
Разделы:
Неврология