Значительное число пациентов, которых направляют для обследования по поводу симптомов стенокардии или признаков ишемии миокарда выявленных при неинвазивных исследованиях, по результатам ангиографии имеют интактные эпикардиальные коронарные артерии или коронарные артерии с незначительным атеросклеротическим поражением. В прошлом это состояние обозначалось как кардиальный синдром X из-за неясности его патогенеза. Однако более подходящим термином является микроваскулярная стенокардия (МВС).

В этой теме обсуждается патогенез, клинические особенности, диагностика и лечение микроваскулярной стенокардии.

Термины «микроваскулярная стенокардия», «кардиальный синдром X» и «боль в груди при нормальных коронарных артериях» используются в литературе как взаимозаменяемые, для описания пациентов с симптомами стенокардии, несмотря на нормальные коронарные артерии, по результатам ангиографии. Микроваскулярная стенокардия (МВС) - более подходящий термин для определения пациентов с ишемией миокарда, вызванной коронарной микрососудистой дисфункцией (КМД). Хотя МВС подразумевает пациентов без обструктивного поражения коронарных сосудов, КМД также может быть причиной ишемии миокарда у пациентов с патологией эпикардиальных коронарных артерий. Таким образом, МВС и стенокардия, связанная обструктивным поражением коронарных сосудов, могут сосуществовать и не являются взаимоисключающими. Термин «ишемия без обструкции коронарных артерий» (ischemia with non-obstructive coronary arteries; INOCA; ИНОКА) также находит все большее распространение в медицинской литературе.

В данной теме применяются следующие определения:

• Боль в груди с интактными коронарными артериями - это наиболее широкое понятие, которое используется для обозначения любого человека с болью в груди, похожей на стенокардию, и неизмененными эпикардиальными коронарными артериями по результатам коронарографии.
• Микроваскулярная стенокардия (МВС) - относится к любому пациенту со стенокардией и/или признаками ишемии миокарда, у которого, предполагается микрососудистая дисфункция коронарных сосудов либо по клинической картине, либо по результатам подтверждающих  исследований.
• Микроваскулярное заболевание (МВЗ) - это другой термин для обозначения поражения микрососудистого коронарного русла, включающий пациентов с МВС.
• ИНОКА - ишемия без обструктивного заболевания коронарных артерий. При ИНОКА несоответствие между кровоснабжением и потребностью миокарда в кислороде может быть вызвано КМД и/или спазмом эпикардиальных коронарных артерий (также известным как вазоспастическая стенокардия), как правило, при сопутствующем необструктивном коронарном атеросклерозе. Таким образом, у пациентов с ИНОКА, стенокардия может быть обусловлена КМД и/или спазмом эпикардиальных коронарных артерий. В данной теме будет рассмотрена стенокардия, обусловленная КМД [1].
• МИНОКА - обозначает инфаркт миокарда без обструктивного коронарного атеросклероза. МИНОКА - клинический синдром, характеризующийся признаками инфаркта миокарда (ИМ) при нормальных или почти неизмененных коронарных артериях по результатам ангиографии (стеноз ≤50%) в отсутствие очевидных некоронарных причин ИМ, таких как тяжелое кровотечение или тяжелая дыхательная недостаточность. МИНОКА рассматривается в отдельной статье.
• Первичная МВС - относится к МВС при отсутствии других сопутствующих заболеваний, лежащих в основе патогенеза МВС.
• Вторичная МВС - МВС, вторичная по отношению к таким сопутствующим состояниям, как гипертония или диастолическая дисфункция.
• Коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) - нарушение сосудорасширяющей способности или интенсивная вазоконстрикция, затрагивающая мелкие коронарные артерии (менее 500 микрометров в диаметре). Это преартериолы и артериолы, которые питают капилляры и регулируют кровоток в миокарде. Для КМД характерно снижение резерва коронарного кровотока (РКК), спазм микрососудов и/или дисфункция эндотелия коронарных сосудов. Была предложена следующая клиническая классификация КМД [2].
  • КМД в отсутствие обструктивного заболевания коронарных артерий или других заболеваний миокарда. Это было названо первичной КМД.
  • КМД при наличии заболеваний миокарда, так называемая вторичная КМД.
  • КМД при наличии обструктивного заболевания коронарных артерий. Это одна из форм вторичной КМД.
  • Ятрогенная КМД. Может наблюдаться после реваскуляризации коронарных артерий и вызвана вазоконстрикцией или дистальной эмболизацией.
• Вазоспастическая стенокардия - также известная как «вариантная стенокардия», представляет собой спазм эпикардиальной коронарной артерии и не относится к микрососудистой стенокардии. В данной статье она не рассматривается.
• Вазоконстрикция и вазоспазм - в литературе эти понятия используются как взаимозаменяемые. В целях большей ясности, в данной статье используется термин «вазоспазм» для обозначения наличия спазма гладкой мускулатуры эпикардиальных артерий, который вызывает серьезную обструкцию (уменьшение диаметра артерий на 80-90%) и ишемию миокарда. Под микроциркуляторной вазоконстрикцией понимается видимое сужение дистальнее эпикардиальных коронарных артерий [3], а под «микрососудистым спазмом» - вазомоторные изменения, вызывающие окклюзию или субокклюзию в коронарных микрососудах, приводящие к ишемии миокарда [4-6].
• Резерв коронарного кровотока (РКК) - ключевым компонентом, как патофизиологии, так и диагностики микроваскулярных заболеваний (МВЗ) является снижение РКК. Под РКК понимается величина увеличения коронарного кровотока (в единицу времени), которая может быть достигнута при переходе от базальной коронарной перфузии к максимальной вазодилатации коронарных артерий. Он выражается как отношение кровотока во время гиперемии (максимальной вазодилатации) к кровотоку в покое.

В основе микроваскулярных заболеваний (МВЗ) лежит несколько патогенетических механизмов, а у части пациентов основным проявлением является выраженная вазоконстрикция. Структурное ремоделирование коронарных микрососудов чаще происходит у лиц с факторами сердечно-сосудистого риска (например, курение, диабет, атеросклероз и гипертония). Микрососудистая эндотелиальная дисфункция, обусловленная снижением сосудорасширяющей способности сосудов микроциркуляторного русла, и микрососудистая вазоконстрикция, обусловленная повышенной чувствительностью к действию сосудосуживающих стимулов, являются ключевыми механизмами заболевания. Было показано, что тревожность ассоциируется с микрососудистой эндотелиальной дисфункцией [7]. Кроме того, функциональная дисрегуляция в средних и крупных артериолах может вызывать парадоксальную вазоконстрикцию, при увеличении потребности миокарда в кислороде [8].

Другие установленные и возможные механизмы первичной МВС:

• Вирусная инфекция - У некоторых пациентов возникновение МВС провоцируется острым заболеванием. По опыту экспертов, возникновение МВС после вирусной инфекции является относительно распространенным явлением.
• Гормональные механизмы - Исследования показали, что среди пациентов, направленных на коронарографию по поводу боли в груди и положительного стресс-теста, больше женщин, особенно постменопаузального возраста. Это позволяет предположить, что гормональные механизмы, возможно, дефицит эстрогенов, являются возможным фактором, способствующим развитию заболевания, однако ни одно исследование не показало, что дефицит эстрогенов или гормональный дисбаланс являются однозначной причиной МВС [9].
• Воспаление - Исследователи предполагают, что воспаление может способствовать развитию МВС и увеличению ее тяжести:
  • У пациентов с МВС уровень биомаркеров системного воспаления связан со снижением резерва коронарного кровотока (РКК) [10].
  • Уровень высокочувствительного С-реактивного белка коррелирует с большим числом симптомов МВС и отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ) [11].
  • МВС ассоциирована с воспалительными заболеваниями, такими как системная красная волчанка и ревматоидный артрит [12].
  • В патогенезе МВС может участвовать эктопическое жировое депо, оказывающее паракринное воспалительное воздействие на прилегающие ткани. В ретроспективном исследовании 399 пациентов, прошедших коронарографию, эпикардиальная жировая ткань ассоциировалась с поражением микрососудистого коронарного русла независимо от ИМТ (ОШ 1,30, 95% ДИ 1,00-1,70) [13].
• Дисфункция автономной нервной системы - Имеются разноречивые данные о том, способствует ли дисфункция автономной нервной системы развитию МВЗ [14].

Вторичная МВС

МСЗ, возникающее в результате других заболеваний, имеют уникальные патогенетические механизмы. Например, при стенозе аортального клапана, гипертрофической кардиомиопатии или артериальной гипертензии, может наблюдаться экстрамуральное сдавление сосудов микроциркуляторного русла. Патогенетические механизмы состояний, вызывающих вторичную МВС, включают следующие:

• Микроэмболизация при остром коронарном синдроме - Изначально или при реканализации может произойти микроэмболизация, вызывающая обструкцию сосудов [15,16].
• Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) - Экстрамуральная компрессия может присутствовать при ГМЛЖ, в случае наличия стеноза аортального клапана и артериальной гипертонии [2]. У пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка, несмотря на наличие интактных коронарных артерий по результатам коронарографии, наблюдаются отклонения показателей РКК. Это происходит из-за ремоделирования сосудистых и внесосудистых структур и изменения  гемодинамики в коронарном русле, включая ремоделирование интрамуральных артериол, интерстициальный фиброз, что приводит к снижению плотности сосудов в коронарном микроциркуляторном русле [2]. Дисбаланс между потребностью и доставкой кислорода к миокарду также является важным фактором, обусловливающим ишемию у этих пациентов.
  • Эссенциальная гипертензия - У пациентов с эссенциальной гипертензией, несмотря на интактные коронарные артерии по результатам коронарографии и отсутствие ГМЛЖ, было выявлено отклонение показателей РКК. Это объясняется ремоделированием сосудистых и внесосудистых структур, разрежением капилляров и нарушением гемодинамики в коронарном русле [2].
  • Стеноз аортального клапана - Считается, что МВС у пациентов со стенозом аортального клапана обусловлена развитием ГМЛЖ. При этом уменьшается диастолическое время коронарной перфузии, развивается перимиоцитарный фиброз и уменьшается количество артериол на единицу массы, что приводит к снижению резерва коронарного кровотока [2].
• Сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса (СНсФВ; HFpEF) - Большинство пациентов с СНсФВ имеют МВЗ. В исследовании с участием 202 пациентов с СНсФВ без обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий, у 75% резерв коронарного кровотока был <2,5 [17]. В другом исследовании, включавшем 62 пациента с СНсФВ, эндотелий-независимое МВЗ (определяемое как снижение резерва коронарного кровотока <2 и/или индекс микрососудистого сопротивления ≥25) было выявлено у 66% участников [18]. У некоторых обследованных пациентов было выявлено обструктивное поражение эпикардиальных коронарных сосудов.
• Гипертрофическая кардиомиопатия и дилатационная кардиомиопатия - МВС в этих случаях обусловлена распространенным ремоделированием интрамуральных артериол. Было показано, что тяжесть коронарной микрососудистой дисфункции у больных является независимым предиктором сердечных событий и смертности [2]. Гипертрофическая кардиомиопатия также может создавать экстрамуральное сдавление.
• Инфильтративные болезни сердца
  • Такие заболевания, как болезнь Андерсона-Фабри, приводят к резкому снижению резерва коронарного кровотока из-за отложения гликосфинголипидов в кардиомиоцитах, соединительной ткани и эндотелии сосудов, что приводит к гипертрофии/фиброзу кардиомиоцитов, дисфункции эндотелия и периваскулярному фиброзу [2].
  • Амилоидоз сердца может вызывать у пациентов стенокардию, несмотря на интактные по результатам коронарографии коронарные артерии. Резерв коронарного кровотока у таких пациентов сильно снижен, что приводит к МВС [2]. Иногда у пациентов со стенокардией и неизмененными по результатам коронарографии коронарными артериями выявляется системный амилоидоз (5 из 153 в одном из сообщений), при котором боль в груди может быть обусловлена отложениями амилоида в интрамуральных коронарных артериях [19,20]. Диагноз амилоидоза может быть не установлен в течение нескольких лет после начала боли в груди, обычно до развития заболевания почек или сердечной недостаточности.
• Ревматологические заболевания - Системная красная волчанка и ревматоидный артрит чаще встречаются у пациентов со стенокардией и дисфункцией коронарного микрососудистого русла [12].

Повышенная чувствительность к боли

У некоторых пациентов с МВС, повышение болевой чувствительности (гипералгезия или аномалия сердечной ноцицепции) является альтернативным объяснением боли в груди [21,22]. Эта гипотеза косвенно подтверждается исследованиями, в которых не удалось продемонстрировать признаки ишемии у пациентов с типичной болью в груди и коронарной микрососудистой дисфункцией после таких нагрузок, как физические упражнения, добутамин, дипиридамол или чреспищеводная предсердная стимуляция. Несмотря на частую провокацию боли в груди этими нагрузками, у некоторых пациентов не возникает дефектов перфузии, региональных нарушений движения стенок, снижения функции левого желудочка или кровотока в миокарде [23-26]. Было высказано предположение, что при наличии повышенного восприятия боли/сниженного болевого порога (например, в результате дефицита эстрогенов) незначительная степень субэндокардиальной ишемии, очаги снижения кровотока в субэндокарде или даже выраженное перераспределение интрамиокардиального кровотока могут приводить к сильному дискомфорту в груди у таких пациентов.

Кроме того, у пациентов с «синдромом гипералгезии» боль в груди может быть спровоцирована в рентгеноперационной путем введения катетера в правое предсердие или правый желудочек без признаков ишемии миокарда [27]. Было высказано предположение, что этот тип гипералгезии может быть результатом дисбаланса вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического отдела [28] или снижением активности эндогенной опиоидной системы [29].

МВС встречается часто. Мета-анализ 56 исследований, включавших более 14 400 пациентов с подозрением на патологию коронарных артерий и без обструктивного поражения коронарного русла, показал, что распространенность МВС составляет 41% (95% ДИ 36-47%) [30]. Были выявлены следующие демографические и клинические факторы риска развития МВС:

• Молодой возраст - В большинстве [23,31,32], но не во всех наблюдениях [33] пациенты с МВС моложе на момент постановки диагноза (средний возраст 49 лет) и среди них больше женщин, чем среди пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.
• Женский пол - Следующие исследования подчеркивают связь между женским полом и МВС:
  • Ишемия миокарда и/или коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) присутствует у 20-50% женщин с болью в груди и интактными коронарными артериями [34-38].
  • В исследовании 886 пациентов, направленных на ангиографию с целью оценки боли в груди, интактные коронарные артерии были обнаружены у 41% женщин по сравнению с 8% мужчин (в целом 16 %) [31].
  • Аналогичные результаты были получены в исследовании включавшем 323 женщины (средний возраст 59 лет) с предположительно или вероятно ишемической болью в груди: 37% имели нормальные коронарные артерии (менее 20% стеноза) [39].
• Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска - Они встречаются у пациентов с МВС чаще, чем в общей популяции [40]. Сахарный диабет часто ассоциируется с микроваскулярными заболеваниями (МВЗ). Курение сигарет также ассоциируется с МВЗ, а резерв коронарного кровотока может быть снижен до 21% среди этих пациентов [2]. Снижение резерва коронарного кровотока также наблюдалось у бессимптомных пациентов с гиперхолестеринемией и интактными коронарными артериями по результатам коронарографии.
• Тревожность - В ретроспективном исследовании 1974 пациентов, которые прошли инвазивное исследование реактивности коронарных сосудов по поводу стенокардии и были обследованы на предмет тревожности, тревожные расстройства значительно чаще встречались у пациентов с любым типом дисфункции эндотелия коронарных сосудов (ОШ 1,36, 95% ДИ 1,10-1,68) [7]. Среди пациентов с тревожными расстройствами отмечалась более высокая распространенность дисфункции эндотелия коронарных сосудов (62,7 против 56,4 %). После стратификации по полу тревога была связана с дисфункцией коронарного эндотелия у женщин, но не у мужчин.