Поделиться статьей

Миотоническая дистрофия

09.06.2024
Введение
  • Миотоническая дистрофия (МД) - клинически и генетически гетерогенное заболевание.
  • Существует две основные формы:
    • МД1, в течение столетия известная как болезнь Штейнерта
    • МД2, признанная в 1994 году более мягким вариантом DM1.
  • Эти аутосомно-доминантные заболевания являются одними из наиболее распространенных форм мышечной дистрофии, развивающейся у взрослых.
  • Однако МД - это не просто мышечная дистрофия как таковая, поскольку у пораженных людей могут наблюдаться катаракта, нарушения сердечной проводимости, бесплодие и инсулинорезистентность.
  • Кроме того, существует тяжелая врожденная форма МД1 с выраженным отставанием в развитии.
  • Одним из следствий мультисистемной природы этого расстройства является то, что люди, страдающие МД1 или МД2, могут сначала обратиться к терапевту, кардиологу, офтальмологу, эндокринологу и педиатру (в случае МД1), а затем к неврологу.

Генетика и патофизиология
Генетика
  • Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) возникает в результате экспансии тринуклеотидного повтора цитозин-тимин-гуанин (CTG) в 3'-нетранслируемой области гена миото-нинпротеинкиназы (DMPK)  расположенном на хромосоме 19q 13.3
  • У лиц с геном дикого (нормального) типа в этом локусе имеется от 5 до 34 CTG-повторов, в то время как у лиц с классическим МД1 количество повторов исчисляется сотнями и тысячами.
  • При МД1 экспансия нормального аллеля (<35 повторов) в аномальный диапазон встречается редко.Миотоническая дистрофия 2-го типа (МД2) обусловлена экспансией  тетрануклеотидного повтора цитозин-цитозин-тимин-гуанин (CCTG), расположенного в интроне 1 гена ZNF9, также известного как ген CNBP, на хромосоме 3q 21.3.
  • В нормальных аллелях насчитывается от 11 до 26 тетрануклеотидных повторов; в патогенных аллелях число повторов варьирует от 75 до более чем 11 000, в среднем - 5000.
  • Выраженная межпоколенческая нестабильность размера экспансии повторов может объяснить феномен антиципации, по крайней мере, при МД1, при котором увеличенный размер экспансии связан с более ранним возрастом начала заболевания и более тяжелым клиническим фенотипом.
  • Также наблюдалось межпоколенческое сокращение повтора CTG.
  • При МД1 длина экспансии CTG-повтора умеренно коррелирует с тяжестью заболевания и возрастом начала заболевания.
  • Еще одним фактором, способствующим изменчивости клинических проявлений МД1, является соматический мозаицизм, который обусловлен нестабильностью экспансии CTG-повтора в соматических клетках в течение жизни.
  • Считается, что соматическая нестабильность обусловлена нарушением репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
  • Экспансия CTG особенно нестабильна в неделящихся клетках мозга, скелетных мышц и сердечной мышцы, тогда как в лейкоцитах она относительно стабильна; вероятно, это объясняет, почему длина CTG-повторов в мозге, скелетных мышцах и сердце в 5-10 раз больше по сравнению с длиной CTG-повторов в лейкоцитах крови.
  • Таким образом, вариации органоспецифического прогрессирования тяжести заболевания у индивидуума с МД1 связаны, по крайней мере частично, с бременем соматического мозаицизма в каждом органе.
  • При МД2 нет четкой корреляции между длиной повтора и тяжестью заболевания.
  • Кроме того, при МД2 нет ни материнской, ни отцовской предрасположенности к уменьшению или увеличению размера повтора.
  • Несмотря на то, что повторяющийся участок CCTG демонстрирует межпоколенческую нестабильность, передача в следующее поколение чаще приводит к уменьшению, а не увеличению длины повтора, поэтому антиципация встречается редко.
  • Тем не менее, у участка повтора CCTG также наблюдается соматическая нестабильность, при которой длина повтора CCTG увеличивается с возрастом.
  • Эти факторы усложняют анализ связи длины повтора с началом и тяжестью заболевания.

Патофизиология
  • МД представляет собой пример нового механизма заболевания - токсичности РНК, которая возникает из-за расширенного повтора в транскриптах мутантных аллелей МД:
    • При миотонической дистрофии 1-го типа (DM1) расширенный тринуклеотидный повтор расположен в 3'-нетранслируемой области гена миото-нинпротеинкиназы (DMPK), а также в промоторной области соседнего гена SIX5.
    • При миотонической дистрофии 2-го типа (DM2) расширенный тетрануклеотидный повтор расположен в первом интроне гена ZNF9 (CNBP).
  • В каждом случае ген транскрибируется в РНК, но не транслируется.
  • Примечательно, что миото-нинпротеинкиназы (DMPK), серин-треониновая киназа, не проявляет функционального сходства с ZNF9 (CNBP), РНК-связывающим белком.
  • Тот факт, что оба гена связаны между собой расширением повторов в транскрибируемых, но нетранслируемых областях, позволяет предположить, что мутантная РНК может играть важную роль в процессе заболевания.
  • Современное понимание патофизиологии этого заболевания предполагает так называемый «транс-эффект», при котором экспансии повторов оказывают доминирующее токсическое действие на другие гены, не локализованные в локусах МД1 или МД2.
  • Этот эффект опосредован двумя семействами РНК-связывающих белков:
    • Мышечно-слепые белки(MBNL)
    • CUG-BP- и ETR-3-подобные факторы (CELF).
  • Согласно этой теории, имеющей определенную экспериментальную базу, цитозин-урацил-гуаниновые (CUG) и цитозин-цитозин-урацил-гуаниновые (CCUG) расширения РНК складываются в шпилечную структуру, и эти мутантные РНК накапливаются в ядре. В DM1 мутантный CUG-повтор, содержащий РНК, секвестирует MBNL1 и приводит к потере его функции.
  • Мутантные РНК изменяют активность РНК-связывающего белка, что в свою очередь приводит к аберрантному сплайсингу и аномальному функционированию нескольких генов, включая ген мостового интегратора 1 (BIN1), хлоридный канал скелетной мышцы, рецептор инсулина и сердечный тропонин T.
  • Мышечная слабость может быть результатом секвестрации MBNL1 расширенными CUG- или CCUG-повторами, что приводит к альтернативному сплайсингу гена BIN1 и пропуску специфического для мышц экзона 11 мессенджерной РНК BIN1, что, в свою очередь, вызывает дезорганизацию Т-трубочек и нарушает связь возбуждение-сокращение.
  • Дисфункция хлоридных каналов скелетных мышц ответственна за миотонию и связана с повышенным включением экзона 7A во время неправильного альтернативного сплайсинга гена CLCN1.
  • Мутантная РНК, по-видимому, индуцирует экспрессию сердечного транскрипционного фактора NKX2-5, что может объяснять нарушения сердечной проводимости, связанные с МД1.
  • Дисрегуляция сплайсинга альфа-дистробревина также может играть роль в мышечной слабости и истощении, наблюдаемых при МД1.

Эпидемиология
  • МД - самая распространенная мышечная дистрофия среди взрослых европейского происхождения.
  • Распространенность МД колеблется от 1 на 7400 до 1 на 10 700 в Европе
  • Эти показатели распространенности, скорее всего, занижены; в исследовании 2021 года, в котором анализировались сухие пятна крови из программы скрининга новорожденных в штате Нью-Йорк, выявило экспансии цитозин-тимин-гуаниновых повторов ≥50, а значит, и диагноз МД1 был установлен у 4,76 на 10 000 родившихся, или у 1 из 2100 родившихся, что в пять раз превышает ранее опубликованные оценки.
  • Распространенность заболевания значительно выше в некоторых регионах, включая Квебек в Канаде и Баскский регион в Испании, что указывает на эффект основателя.
  • Среди азиатского населения Тайваня и чернокожего населения Южной Африки миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) встречается редко или не встречается вовсе.
  • Несмотря на то, что данные из Европы менее изучены, распространенность миотонической дистрофии 2-го типа (МД2) схожа с распространенностью МД1.
  • Тем не менее, по неофициальным данным, в США МД2 встречается реже, чем МД1.
  • В одном из центров США МД2 была пятым по распространенности типом мышечной дистрофии, но в пять раз реже, чем МД1.
  • Оценки частоты встречаемости врожденного МД широко варьируют, варьируя от 2,1 до 28,6 на 100 000 новорожденных в различных исследованиях, немногие из которых были основаны на популяционных данных.

Клиника и фенотипы заболевания
Беременность и роды
Диагностика и дифдиагностика
Ведение пациентов с миотонической дистрофией
Ожидаемая продолжительность жизни
Резюме и рекомендации
Полезные материалы
Разделы:
Неврология