Общая информация о митохондриальных миопатиях

• Митохондриальные заболевания имеют широкий спектр клинических проявлений.
• Преимущественно поражаются системы органов, в наибольшей степени зависящие от аэробного метаболизма, также часто вовлекается нервная система.
• Когда поражается скелетная мускулатура, отдельно или в сочетании с заболеванием центральной нервной системы, используется термин "митохондриальная миопатия".

Патогенез митохондриальных миопатий

• Митохондрии - это клеточные органеллы, отвечающие за окислительное фосфорилирование, в результате которого вырабатывается энергия в виде аденозинтрифосфата (АТФ).
• Митохондриальные заболевания можно разделить на следующие категории в зависимости от того, где расположен первичный генетический дефект:
  • Белки дыхательной цепи
  • Вспомогательные белки дыхательной цепи
  • Трансляция митохондриальной рибонуклеиновой кислоты (РНК)
  • Липиды внутренней мембраны митохондрий
  • Истощение митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мтДНК)
  • Динамика митохондрий
• Окислительное фосфорилирование осуществляется дыхательной цепью, расположенной во внутренней мембране митохондрий.
• Дыхательная цепь состоит из пяти внутримембранных комплексов и двух подвижных переносчиков электронов - коэнзима Q10 и цитохрома С.
• Хотя первые описания митохондриальных заболеваний у человека связывали их с мутациями митохондриальной ДНК, сейчас известно, что как митохондриальные, так и ядерные гены влияют на синтез белков, участвующих в процессе окислительного фосфорилирования.
• За последние несколько десятилетий число выявленных митохондриальных заболеваний значительно увеличилось.
• Это стало следствием понимания того, что для правильного функционирования, белки пути окислительного фосфорилирования должны быть транслированы, перенесены в митохондрии и встроены во внутреннюю мембрану.
• Мутации в генах, которые влияют на эти процессы, можно назвать "непрямым ударом" по митохондриальной дыхательной цепи, также их обозначают как дефекты вспомогательных белков дыхательной цепи
• Дефекты трансляции митохондриальной РНК могут вызывать митохондриальные заболевания, нарушая многие звенья в процессе окислительного фосфорилирования.
• Спектр митохондриальных заболеваний расширился и теперь включает дефекты фосфолипидного бислоя внутренней митохондриальной мембраны.
• Кроме того, в настоящее время признаётся динамическая природа митохондрий: они постоянно движутся, сливаются и делятся, и дефекты этих функций составляют новую категорию митохондриальных заболеваний.
• Достаточное количество мтДНК необходимо для поддержания функционирования ключевых субъединиц митохондриальных комплексов дыхательной цепи для производства энергии.
• Синдромы истощения митохондриальной ДНК вторичны по отношению к дефектам в поддержании целостности мтДНК, вызванными мутациями в ядерных генах.
• Возникающее в результате нарушение функции органов, вероятно, связано с недостаточным производством энергии.
• Митохондриальные заболевания могут проявляться широким спектром клинических фенотипов, что представляет собой значительную диагностическую проблему для клиницистов.
• Преимущественно поражаются органы и ткани с высокими энергетическими потребностями (например, мозг, сердце, скелетная мускулатура).
• Когда поражается скелетная мускулатура, используется термин "митохондриальная миопатия".
• Термин "митохондриальная энцефаломиопатия" применяется к заболеваниям, поражающим мозг и скелетную мускулатуру.
• В данном обзоре рассматриваются только те митохондриальные заболевания, которые проявляются болезнями мышц (обычно или иногда), все митохондриальные заболевания не рассматриваются.
• Поражение мышц в контексте мультисистемного заболевания может быть преобладающим клиническим признаком или второстепенным; термин "митохондриальные миопатии" будет использоваться здесь для обозначения обоих вариантов.

Эпидемиология (распространенность) митохондриальных миопатий

• Хотя раньше митохондриальные заболевания считались редкими, всё новые и новые данные свидетельствуют о том, что они встречаются относительно часто.
• В популяционном исследовании, проведённом с 1984 по 1999 год, были изучены все педиатрические медицинские карты западной Швеции и установлено, что частота митохондриальных энцефаломиопатий у детей дошкольного возраста составляет 1 на 11 000
• Распространенность в определённый момент времени среди детей младше 16 лет составила 1 на 21 000.
• В связи с высокой детской смертностью при этих заболеваниях, медиана выживаемости для детей с началом заболевания в младенческом возрасте составила 12 лет
• Это объясняет относительно более низкую распространенность, чем ожидается для хронических заболеваний.
• В исследовании использовались строгие критерии включения, и было сделано заключение, что полученные результаты являются минимальным уровнем истинной заболеваемости и распространенности.
• У всех 32 детей, кроме одного, были поражены мышцы, что позволяет предположить, что частота и распространенность митохондриальных миопатий лишь немного ниже, чем митохондриальных энцефаломиопатий.
• В отчете из северо-восточной Англии, посвящённом взрослым с симптоматическими митохондриальными заболеваниями, предполагаемая распространённость патогенных мутаций митохондриальной ДНК составила 20 на 100 000 (1 на 5000), а предполагаемая распространенность патогенных мутаций ядерной ДНК - 2,9 на 100 000 (1 на 35 000).
• Примерно 38 % взрослых с мутациями митохондриальной ДНК страдали наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера (LHON) - заболеванием, которое обычно не сопровождается миопатией значительной выраженности.
• Та же группа из северо-восточной Англии проверила 3168 образцов пуповинной крови новорождённых на наличие 10 распространенных точечных мутаций мтДНК и обнаружила, что распространенность точечных мутаций мтДНК составляет более 1 на 200 человек. Однако некоторые из этих мутаций никогда не проявятся клинически из-за вариабельной гетероплазмии.
• По данным австралийского исследования, минимальная распространённость первичных митохондриальных заболеваний при рождении составляет 6,2 случая на 100 000 родившихся.
• По данным испанского исследования, распространённость митохондриальных заболеваний в популяции среди людей старше 14 лет составила 5,7 на 100 000 человек.
• Электрофизиологический анализ выявил признаки миопатии у 80 процентов обследованных пациентов и нейропатии - у 22 процентов.
• Несмотря на разные географические регионы и разные популяции, результаты всех четырёх исследований практически полностью соответствуют друг другу.
• Учитывая несовпадающий возраст начала заболевания в исследовании на северо-востоке Англии (после четырёх лет) и в австралийском отчете (обычно до четырёх лет), австралийские исследователи сделали вывод, что общая распространённость дефектов окислительного фосфорилирования составляет по меньшей мере 13,1 на 100 000 человек
• Эта оценка, если она верна, указывает на то, что первичные митохондриальные заболевания являются наиболее распространёнными наследственными нарушениями метаболизма.
• Эти данные также позволяют предположить, что, за исключением пациентов с наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера, у подавляющего большинства пациентов с митохондриальными нарушениями будут наблюдаться признаки миопатии.
• Анализ данных об участниках реестра Североамериканского консорциума по митохондриальным заболеваниям (NAMDC) с сентября 2011 года по декабрь 2018 года позволил уточнить наиболее распространённые молекулярно-генетические диагнозы среди данных пациентов.
  • У большинства пациентов наблюдалось мультисистемное заболевание, и лишь у меньшинства был диагностирован классический митохондриальный синдром.
  • Расстройства, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК, встречались чаще, чем расстройства, обусловленные дефектами ядерной ДНК.
  • Среди ядерных генов, вызывающих митохондриальные заболевания, патогенные варианты наиболее часто выявлялись в POLG1 и PDHA1.

Клиническая картина митохондриальных миопатий

• Данный раздел доступен по подписке

Обследования и диагностика при подозрении на митохондриальные миопатии

• Данный раздел доступен по подписке

Лечение митохондриальных миопатий

• Данный раздел доступен по подписке