МСА представляет собой синуклеинопатию, приводящую к гибели нейронов и атрофии базальных ганглиев, ядер ствола мозга, мозжечка и кортикоспинальных путей. Цитоплазматические скопления альфа-синуклеина в олигодендроцитах, называемые глиальными цитоплазматическими включениями, являются основным патоморфологическим признаком заболевания [31]. Главная отличительная черта МСА от других синуклеинопатий, таких как болезнь Паркинсона (БП), заключается в поражении глиальных клеток, тогда как при БП скопления альфа-синуклеина (тельца Леви) образуются только в нейронах.

Иммуноокрашивание на альфа-синуклеин позволяет выявить включения при МСА [8,32]. Помимо гиперфосфорилированного альфа-синуклеина, в состав глиальных цитоплазматических включений входят тау-белок, убиквитин, богатая лейциновыми повторами серин/треониновая протеинкиназа 2 (LRRK2), глюкоцереброзид (локализованный в лизосомах и пероксисомах) и многие другие белки [33–37]. У большинства пациентов также выявляются различные типы нейрональных включений, в том числе подобные тельцам Леви [38,39].

Фибриллярная структура агрегатов альфа-синуклеина при МСА отличается от таковой при других синуклеинопатиях, что может объяснять различия в уязвимости определённых клеток и областей мозга, а также различия в фенотипе [40–43]. С помощью методов амплификации затравки (seed amplification assays) могут быть выявлены различия в конформерах и штаммах альфа-синуклеина. При МСА вторичная структура филаментов альфа-синуклеина, представленная бета-листами, отличается от строения фибрилл в тельцах Леви. В частности, при МСА образуются филаменты двух различных типов, каждый из которых состоит из двух протофибрилл, отличающихся по своей структуре от протофибрилл телец Леви. Кроме того, общее содержание бета-листов в глиальных цитоплазматических включениях (ГЦВ) ниже, чем в тельцах Леви [44–46].

В случаях мультисистемной атрофии (МСА) выделяют три различных типа включений, положительных по альфа-синуклеину. В олигодендроцитах обнаруживаются фибриллярные глиальные цитоплазматические включения, обогащённые лизосомами и пероксисомами, что подтверждает роль процесса аутофагии в патогенезе [47]. Скопления патологических белков внутри нейронов весьма неоднородны. Они состоят не только из белковых волокон, но и из частиц клеточных мембран. Поскольку подобная структура встречается и при болезни Паркинсона, это указывает на частичное сходство патологических процессов при МСА и болезни Паркинсона. В клетках так называемой темной микроглии описан новый тип патологических изменений, в них образуются либо фибриллы, напоминающие глиальные цитоплазматические включения, либо другие специфические микроскопические структуры. Вероятно, эти отличия отражают разные этапы накопления альфа-синуклеина.

Клиническая картина МСА во многом определяется локализацией глиальных цитоплазматических включений (ГЦВ) и степенью потери нейронов в определенных отделах центральной нервной системы. Степень гибели нейронов коррелирует с тяжестью патологического процесса (количеством ГЦВ) и продолжительностью заболевания [48].

При МСА поражаются различные участки головного мозга, а также различные типы клеток периферической и центральной нервной системы, включая скорлупу, хвостатое ядро, чёрную субстанцию, голубое пятно, ядра моста, нижнее ядро оливы, слой клеток Пуркинье мозжечка, промежуточно-латеральные столбы спинного мозга и соматосенсорные нейроны [49]. На ранних стадиях отмечается выраженная демиелинизация, которой подвергаются преимущественно мелкие аксоны; при этом реактивные изменения со стороны астроцитов и микроглии пропорциональны тяжести потери миелина и нейродегенерации [31,50,51].

В целом, степень гибели нейронов в различных областях связана с количеством (плотностью) ГЦВ и выраженностью потери миелина [31]. Кроме того, характер и тяжесть патологоанатомических изменений в некоторой степени коррелируют с клиническим подтипом заболевания. У пациентов с преобладанием паркинсонизма (МСА-P) на ранних стадиях возникают нарушения в хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре и чёрной субстанции, тогда как у пациентов с мозжечковой формой (МСА-С) гибель клеток отмечается преимущественно в мозжечке, варолиевом мосту, нижних оливах, чёрной субстанции и полушариях мозга [52,53].

Как и в случае других нейродегенеративных расстройств, при МСА могут выявляться патоморфологические признаки сразу нескольких нейродегенеративных заболеваний. Например, наряду с ГЦВ иногда выявляются нейрональные тельца Леви. Также могут обнаруживаться патоморфлологические признаки, характерные для болезни Альцгеймера [54].

Продолжает изучаться роль агрегатов альфа-синуклеина в нейродегенеративном процессе при МСА. Согласно ряду исследований, альфа-синуклеин изначально образуется в нейронах, где он накапливается в больших количествах, прежде чем распространяется на олигодендроглию [44]. Согласно одному из предполагаемых механизмов, неправильно свёрнутый альфа-синуклеин распространяется из нейронов в глиальные клетки по функционально связанным нейронным сетям по прионоподобному принципу. Такое распространение может приводить к дисфункции глии и миелина, а также запускать воспалительный каскад, способствующий вторичной нейродегенерации [59]. Согласно другим исследованиям, фибриллы альфа-синуклеина в нейронах напрямую приводят к их гибели [46].

В ряде экспериментов введение животным мозговой ткани, взятой от пациентов с МСА, приводило к развитию у них синуклеинопатии, хотя воспроизвести этот эффект удавалось не всегда [44]. Предполагается также, что прогрессирование МСА может быть обусловлено накоплением патологических агрегатов альфа-синуклеина [60,61], однако эта точка зрения остаётся спорной [57,62].

Имеются также данные, что фибриллы альфа-синуклеина, располагающиеся в цитоплазме нейронов, способны мигрировать в ядро, вызывая его деградацию и гибель клетки. Поражение ядра, возможно, играет более значимую роль в нейродегенерации, чем глиальные цитоплазматические включения (ГЦВ). Агрегаты альфа-синуклеина в нейронах более устойчивы к протеолизу и более токсичны, чем те, которые обнаруживаются в олигодендроглии, где обычно присутствуют менее токсичные формы.

Одним из самых ранних патологических признаков МСА является потеря миелина, сопровождающаяся перераспределением в клетке миелин-ассоциированных белков и семикратным повышением экспрессии АТФ-связывающего кассетного переносчика 8 (ABC-транспортер 8) - белка, участвующего в транспорте липидов и регуляции синтеза сфингомиелина [31]. Выраженные структурные и биохимические изменения в олигодендроцитах начинаются еще до образования ГЦВ. Сами клетки увеличиваются в размерах, их цитоплазма светлеет, и в них начинает скапливаться фосфопротеин p25α - белок, стимулирующий полимеризацию тубулина. Этот белок, необходимый для формирования миелина, ещё до начала агрегации альфа-синуклеина перемещается из ядра в цитоплазму [63,64]. Гиперэкспрессия p25α может приводить к агрегации альфа-синуклеина и, как следствие, к нейродегенерации. В ГЦВ олигодендроцитов отмечено увеличение количества транскриптов гена p25α, кроме того, меняется внутриклеточная локализация и других связанных с миелином белков.

Для МСА характерна дегенерация миелина. По результатам небольшого исследования по типу «случай-контроль», у пациентов с МСА было выявлено значительно больше участков гиперинтенсивности белого вещества по данным МРТ, чем у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и у здоровых людей из контрольной группы [65]. Эти изменения могут быть обусловлены как нарушением функций миелина, так и снижением мозгового кровотока вследствие ортостатических колебаний артериального давления.

По-видимому, нейровоспаление также играет роль в патогенезе МСА. По результатам аутопсийных исследований было выявлено увеличение количества активированной микроглии белого вещества, фибриллярных астроцитов и инфильтрирующих CD4-положительных и CD8-положительных Т-клеток, а также изменение уровня воспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости (СМЖ); кроме того, в скорлупе была обнаружена микроглия, экспрессирующая белки, связанные с инфламмасомой NLRP3 [66]. Взаимодействие между альфа-синуклеином и инфламмасомой NLRP3 может приводить к активации каспазы-1, что в дальнейшем способствует усилению воспалительного процесса [67,68]. Подобные изменения можно наблюдать на ранних стадиях вблизи глиальных цитоплазматических включений (ГЦВ) еще до появления клинических симптомов [31].

Среди других патологических изменений, наблюдаемых при МСА, отмечаются повышенное накопление железа в стриатуме и мосту, а также митохондриальная дисфункция.

По определению, МСА представляет собой дегенерацию нескольких систем, что и обусловливает разнообразие клинических фенотипов заболевания.

• Вегетативная дисфункция
  • Вегетативная дисфункция при МСА носит вторичный характер и возникает вследствие гибели клеток в интермедиолатеральных столбах (в боковых рогах спинного мозга) [69,70] и гибели катехоламинергических нейронов в зоне С1 вентролатерального отдела продолговатого мозга (ВЛПМ) [71]. Клинически это проявляется выраженной вариабельностью артериального давления и частоты сердечных сокращений, ортостатической гипотензией, синкопальными состояниями и постпрандиальной гипотензией. Кроме того, нарушается высвобождение аргинин-вазопрессина из крупноклеточных нейронов гипоталамуса, возможно, из-за гибели А1-нейронов в каудальной части ВЛПМ. Периферическая вегетативная нервная система при МСА, как правило, не страдает [72]. Частичное сохранение вегетативного тонуса может быть причиной артериальной гипертензии в положении лежа, которая часто наблюдается при МСА В отличие от этого, вегетативные нарушения при БП обусловлены поражением периферического отдела нервной системы, одним из проявлений которого выступает симпатическая денервация миокарда [73]. Нарушения мочеиспускания развиваются по нескольким механизмам. Во-первых, это гиперрефлексия детрузора, которая возникает из-за потери тормозящего влияния на понтинный центр мочеиспускания, а также из-за гибели нейронов, секретирующих кортикотропин-рилизинг-фактор в этой же области [71]; во-вторых, возникает атония мочевого пузыря, которая преимущественно обусловлена тяжелым поражением ядра Онуфа в крестцовом отделе спинного мозга [71,74]. Повреждение ядра Онуфа, кроме того, с высокой вероятностью служит причиной эректильной дисфункции у мужчин.
• Паркинсонизм
  • Двигательные нарушения, наблюдаемые при МСА с преобладанием паркинсонизма (МСА-P), в первую очередь обусловлены гибелью нейронов и глиозом черной субстанции, скорлупы, хвостатого ядра и бледного шара [4]. Одной из особенностей, отличающих МСА и другие атипичные синдромы паркинсонизма (т.е. синдромы «паркинсонизм-плюс») от идиопатической БП, является отсутствие выраженного и стойкого ответа на терапию леводопой, хотя на ранних стадиях МСА такой ответ может временно наблюдаться. Ответ на леводопу зависит, вероятно, от степени поражения скорлупы: чем более поражена скорлупа, тем слабее ответ на леводопу [48].
• Мозжечковые нарушения
  • Мозжечковая атаксия и пирамидные знаки, характерные для МСА, возникают в результате поражения клеток Пуркинье мозжечка, средних ножек мозжечка, нижних ядер олив, основания моста и собственно ядер моста. Тем не менее, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с 123I-FP-CIT, у большинства пациентов с мозжечковой формой МСА (МСА-C), вероятно, имеет место субклиническая гибель нейронов в черной субстанции [75].
• Нарушения сна и дыхания
  • Утрата холинергических нейронов мезопонтинной области в сочетании с гибелью нейронов голубого пятна (locus ceruleus) и сохранностью нейронов ростральных ядер шва, вероятно, являются причиной часто встречающихся при МСА расстройствах, возникающих в фазу быстрого сна (REM) [71]. Дыхательные нарушения могут быть следствием гибели холинергических нейронов в дугообразном ядре вентральной части продолговатого мозга [71]. Респираторный стридор, нарушения ночной вентиляции легких и псевдобульбарные расстройства, возможно, носят вторичный характер на фоне патологии ствола мозга и могут быть связаны с поражением двойного ядра (nucleus ambiguus) [8].