• Множественная системная атрофия (МСА) - редкое нейродегенеративное заболевание, поражающее базальные ганглии, ствол головного мозга, мозжечок и спинной мозг;
• МСА является одним из нескольких нейродегенеративных расстройств, связанных с агрегацией альфа-синуклеина, или синуклеинопатий; другие включают болезнь Паркинсона (БП) и деменцию с тельцами Леви (ЛВД). МСА также называют атипичным паркинсонизмом; другие атипичные формы паркинсонизма включают прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) и кортикобазальную дегенерацию (КБД).

История термина

• МСА - это термин, который объединяет группу редких, фатальных нейродегенеративных синдромов, которые раньше назывались оливопонтоцеребеллярной атрофией (ОПЦА), стриатонигральной дегенерацией и синдромом Шая-Дрейджера.
• В 1900 году Дежерин и Томас представили первое сообщение о спорадической оливопонтоцеребеллярной дегенерации, заболевании, которое позже стало частью спектра МСА.
• Ортостатическая гипотензия как проявление вегетативной недостаточности была описана в 1925 году, а в 1960 году Шай и Дрейджер сообщили о пациентах с вегетативными признаками ортостатического обморока, импотенции и дисфункции мочевого пузыря, у которых впоследствии развились нарушения походки и тремор.
• Это расстройство в конечном счете стало известно как синдром Шая-Дрейджера. Также в 1960 году были зарегистрированы первые случаи преимущественно акинетического и ригидного синдрома паркинсонизма, который патологоанатомически коррелировал с признаками стриатонигральной дегенерации.
• В 1969 году был введен термин "множественная системная атрофия", охватывающий все три клинических синдрома, основанный на их сходной патологии.
• Стриатонигральная дегенерация позже была определена как МСА с преобладающим паркинсонизмом (MSA-P), в то время как оливопонтоцеребеллярная дегенерация была определена как МСА с преобладающей мозжечковой атаксией (MSA-C).
• В конечном счете, глиальные цитоплазматические включения, содержащие альфа-синуклеин, были идентифицированы как патологический признак всех трех синдромов, и МСА была признан частью патологического семейства нейродегенеративных расстройств, называемых "синуклеинопатиями", а также включена в группу заболеваний под названием "паркинсонизм-плюс".
• Начиная с конца 1990-х годов, консенсусные группы разработали клинические рекомендации по определению МСА, которые были изменены в 2008 году и повторно в 2022 году.

• МСА - редкое заболевание.
• По оценкам, ежегодная заболеваемость составляет 0,6 случая на 100 000 населения.
• У взрослых в возрасте старше 50 лет заболеваемость возрастает до 3 случаев на 100 000 населения в год.
• Предполагаемая распространенность МСА колеблется от 2 до 5 случаев на 100 000 населения.
• Это примерно в 10 раз ниже, чем при болезни Паркинсона (БП).
• Единственным установленным фактором риска развития МСА является пожилой возраст.
• Средний возраст появления симптомов - на шестом десятке лет, что примерно на пять лет раньше, чем при БП.
• Мужчины и женщины страдают примерно в равных пропорциях, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о преобладании мужчин.
• Специфических расовых/этнических предрасположенностей нет, и о заболевании сообщалось по всему миру.
• Описаны редкие семьи с МСА но большинство случаев на сегодняшний день являются спорадическими.
• Установленных факторов экологического риска для МСА не существует, хотя данные ограничены из-за его редкости.

• МСА - это синуклеинопатия, приводящая к потере нейронов и атрофии базальных ганглиев, ядер ствола мозга, мозжечка и кортикоспинальных путей.
• Цитоплазматические скопления альфа-синуклеина в олигодендроцитах, называемые глиальными цитоплазматическими включениями, являются патологоанатомическим признаком. Вовлечение глиальных клеток отличает МСА от других синуклеинопатий, таких, как болезнь Паркинсона (БП), при которой агрегаты альфа-синуклеина (тельца Леви) присутствуют в нейронах.
• Иммуноокрашивание альфа-синуклеином является чувствительным маркером патологии включения в МСА. В дополнение к гиперфосфорилированному альфа-синуклеину глиальные цитоплазматические включения также содержат тау, убиквитин, богатую лейцином серин-треонин-протеинкиназу 2 и многие другие белки.
• Нейрональные включения различных типов, в том числе включения, подобные тельцам Леви, также присутствуют у большинства пациентов. Фибриллярная структура агрегатов альфа-синуклеина при МСА отличается от структуры других синуклеинопатий, что может объяснять уязвимость клеток и отдельных областей, а также различия в фенотипе.
• Вторичная бета-структура свернутых альфа-синуклеиновых филаментов в МСА отличается от фибрилл, обнаруженных в тельцах Леви. Содержание бета-листовой структуры в глиальных цитоплазматических включениях также ниже, чем в тельцах Леви.

Патологоанатомическое распределение

• Клиническая картина МСА в значительной степени определяется патологическим распределением глиальных цитоплазматических включений, а также степенью потери нейронов в определенных областях нервной оси.
• Потеря нейронов коррелирует с глиальными включениями и длительностью заболевания. 
• Типичные участки патологического поражения при МСА включают скорлупу, хвостатое ядро, черную субстанцию, голубое пятно, ядра моста, нижнее оливарное ядро, слой клеток Пуркинье мозжечка и промежуточно-латеральные клеточные столбцы.
• Характер и степень нейропатологических изменений демонстрируют некоторую корреляцию с клиническим подтипом.
• Ранние изменения у пациентов с преобладающим паркинсонизмом (MSA-P) наблюдаются в хвостатом теле, скорлупе, бледном шаре и черной субстанции, тогда как у пациентов с преобладающей мозжечковой атаксией (MSA-C) наблюдается более выраженная потеря клеток в мозжечке, мосту, нижних отделах олив, черной субстанции и полушариях головного мозга

• Причина возникновения МСА неизвестна.
• Однако, присутствие РНК-передатчика альфа-синуклеина (мРНК) в олигодендроцитах, а также глиальные включения и нарушение миелинизации в центральной нервной системе позволяют предположить, что МСА является первичным заболеванием глии.
• В настоящее время изучаются механизмы, с помощью которых агрегаты альфа-синуклеина участвуют в нейродегенеративном каскаде.
• Был проведен ряд экспериментальных исследований, демонстрирующих, что аномальные агрегаты альфа-синуклеина могут быть ответственны за прогрессирование MСА. Однако это остается спорным и все еще является областью исследований.
• Еще до появления включений, олигодендроциты претерпевают значительные морфологические и биохимические изменения, такие как увеличение клеток, очищение цитоплазмы и агрегацию фосфопротеина 25-альфа, способствующего полимеризации тубулина (p25a). p25a связывается с основным белком миелина и перемещается из ядра и клеточных отростков в цитоплазму олигодендроцитов до агрегации альфа-синуклеина.
• Дегенерация миелина
  • Дегенерация миелина характерна для МСА.
  • Небольшое исследование "случай-контроль" выявило значительно большую степень гиперинтенсивности белого вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с МСА по сравнению со снимками у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и здоровых лиц контрольной группы.
  • Это открытие может быть связано с дисфункцией и потерей миелина или с гипоперфузией головного мозга из-за ортостатических колебаний артериального давления при МСА.
• Нейровоспаление
  • Нейровоспаление также может способствовать нейродегенерации при МСА.
  • В аутопсийных образцах скорлупы (putamen) пациентов с МСА наблюдалось повышенное количество активированной микроглии и астроцитов, в том числе микроглии, экспрессирующей:
    • нуклеотидсвязывающий домен,
    • семейство белков, содержащих богатые лейцином повторы,
    • белки, связанные с инфламмасомой NLRP3, содержащие домен пирина-3
  • Дальнейшие исследования показывают, что воспалительный каскад может быть вызван взаимодействием между альфа-синуклеином и инфламмасомой NLRP3, что приводит к активации каспазы 1.