Что такое нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ)?

• Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) — группа лизосомальных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей нейродегенерацией и внутриклеточным накоплением аутофлуоресцентного липопигмента.

Терминология и классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

Исторические аспекты и эпонимы нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Первое описание НЦЛ в западной медицинской литературе было сделано Стенгелем, который описал расстройство, возникающее в детстве, со слепотой и прогрессирующей деменцией.
• Схожая клиническая картина была описана Баттеном в 1903 году и описывалась как (включала первое описание патологии): «церебральная дегенерация с изменениями желтого пятна».
• Подобные сообщения были сделаны Шпильмейером и Фогтом в 1905 году.
• Это заболевание стало известно, как ювенильный НЦЛ, болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта или просто болезнь Баттена.
• Вскоре после этого Янский и Бильшовский описали аналогичное заболевание с «поздним инфантильным» началом, которое стало известно как поздний инфантильный НЦЛ или болезнь Янского-Бильшовского.
• Позже Куфс описал заболевание, возникающее у взрослых с аналогичной патологией, но без нарушений зрения, которое в конечном итоге было названо НЦЛ взрослых или болезнью Куфса.
• В 1970-х годах Халтиа и Сантавуори сообщили о инфантильной форме, которая стала известна как инфантильная НКЛ или болезнь Халтиа-Сантавуори.
• Позже Куфс описал заболевание, возникающее у взрослых с аналогичной патологией, но без нарушений зрения, которое в конечном итоге было названо НЦЛ у взрослых или болезнью Куфса.
• В 1970-х годах Халтиа и Сантавуори сообщили о инфантильной форме, которая стала известна как инфантильная НЦЛ или болезнь Халтиа-Сантавуори.

Классические формы нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Первоначально НЦЛ были диагностированы на основании клинических особенностей и ультраструктурных нарушений, обнаруженных с помощью электронной микроскопии, и были сгруппированы в четыре классические формы:
  • Инфантильный НЦЛ (болезнь Халтиа-Сантавуори)
  • Поздняя инфантильная НЦЛ (болезнь Янского-Бильшовского)
  • Ювенильный НЦЛ (болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта или просто болезнь Баттена)
  • НЦЛ взрослых (болезнь Куфса)
• Ранее считалось, что каждая из четырех классических форм имеет различные ультраструктурные признаки: гранулярные осмиофильные отложения при инфантильном НЦЛ, криволинейные профили при позднем инфантильном НЦЛ, профили «отпечатки пальцев» при ювенильном НЦЛ и прямолинейные профили при НЦЛ взрослых.
• Однако по мере того, как выявлена генетическая основа каждого НЦЛ и генетическое тестирование стало стандартом, стало очевидно, что взаимосвязь между генотипом или типом НЦЛ и ультраструктурными особенностями не является специфичной.
• Со временем исследователи описали дополнительные формы НЦЛ с клиническими особенностями, аналогичными четырем классическим формам.

Современная классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• С появлением новых предлагаемых генов НЦЛ и растущим числом связанных с ними клинических проявлений, возникла необходимость разработать четкое определение НЦЛ
• НЦЛ - это прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга и, в большинстве случаев, сетчатки, в сочетании с внутриклеточным накоплением вещества, который морфологически характеризуется как цероидный липофусцин или подобное.
• Эксперты НЦЛ теперь рекомендуют первичную классификацию заболеваний по генам или белкам (например, болезнь НЦЛ1 или дефицит PPT1) и вторичную классификацию по возрасту начала заболевания и клиническим признакам.
• Более обширная предлагаемая система классификации включает семь критериев (осей):
  • 1) пораженный ген (символ гена НЦЛ),
  • 2) мутационный диагноз,
  • 3) биохимический фенотип,
  • 4) клинический фенотип,
  • 5) ультраструктурные особенности,
  • 6) уровень функциональных нарушений (описательный или с использованием общепризнанной системы оценки)
  • 7) другие замечания (дополнительные генетические, экзогенные или клинические признаки).
• Несмотря на всю полноту, система из семи критериев непрактична для регулярного клинического использования; авторы предлагают использовать критерий 1 (ген или белок) и 4 (клинический фенотип) для клинической практики.
• Несмотря на усилия по стандартизации номенклатуры, по-прежнему используется множество взаимозаменяемых терминов.
  • Таким образом, болезнь Баттена может использоваться для обозначения болезни НЦЛ тип 3 или как обобщающий термин для всех НЦЛ.
  • Инфантильный НЦЛ (ИНЦЛ) может использоваться для обозначения НЦЛ тип 1;
  • поздний инфантильный НЦЛ (ПИ НЦЛ) для НЦЛ тип 2;
  • юношеский НЦЛ (ЮНЦЛ) для НЦЛ тип 3.
• Некоторые формы могут быть отнесены к вариантам позднего инфантильного НЦЛ.
• В дальнейшем мы будем придерживаться системы классификации, предложенной Уильямсом и Моулом.

Патофизиология нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• При всех НЦЛ в клетке накапливаются аномальные вещества, состоящие из смеси липидов и белков.
• В основном накапливающееся вещество включает сапозины (ферменты) при заболеваниях НЦЛ 1, НЦЛ 10 и НЦЛ 11, а также субъединицу С митохондриальной аденозинтрифосфат (АТФ)-синтазы при большинстве форм, включая болезнь НЦЛ 11.
• Обычно имеется ранняя региональная активация глии и функциональные нарушения, предшествующие потере нейронов.
• Хотя гены НЦЛ широко экспрессируются за пределами нервной системы в различных тканях, проявления заболевания в первую очередь связаны с дисфункцией центральной нервной системы.
• По-видимому, существует как региональная, так и клеточно-специфическая селективная уязвимость к дефициту белка при НЦЛ, но при некоторых формах характерным признаком является ранняя дегенерация сетчатки, при других- поздняя, либо полное ее отсутствие при других формах.
• Также при многих формах НЦЛ на ранней стадии поражаются таламус и мозжечок.
• Различные модели включения (отпечатки пальцев, криволинейные профили, зернистые осмиофильные отложения) обнаруживаются во многих тканях, включая кожу, ткани прямой кишки, мозг и гладкие мышцы.
• Модели включений, которые как когда-то считалось, представляют собой различные формы НЦЛ, теперь, как известно, частично совпадают по генетической этиологии (то есть одна и та же модель может встречаться при разных генетических формах заболевания) и наоборот, в рамках одной генетической причины могут наблюдаться разные виды включений.
• Новые данные свидетельствуют о взаимодействии между определенными генами НЦЛ.
• При заболевании НЦЛ тип 3, дополнительное обнаружение вакуолизированных лимфоцитов может быть важным ключом к постановке диагноза.
• Пять форм НЦЛ обусловлены дефектами растворимых лизосомальных белков:
  • НЦЛ 1 из-за дефицита пальмитоил-протеинтиоэстеразы-1,
  • НЦЛ2 из-за дефицита трипептидилпептидазы-1,
  • НЦЛ 5 из-за дефицита бис (моноацилглицеро)фосфата (BMP),
  • НЦЛ 10 из-за дефицита катепсина D
  • НЦЛ 13 из-за дефицита дефицит катепсина F.
• Все другие известные формы НЦЛ вызваны дефектами лизосомальных, эндоплазматических ретикулумов или цитоплазматических везикулярных трансмембранных белков.
• Хотя конкретные пути, лежащие в основе нарушения функции белков, накопления в лизосомах и гибели нейронов, все еще изучаются, предполагаемая роль в функционировании клеток включает регуляцию лизосомального окисления, лизосомальную сортировку, регуляцию аутофагии, гомеостаз кальция и транспорт галактозилцерамидов, а также другие функции клеточного гомеостаза.
• Были выявлены и другие заболевания, свидетельствующие о внутриклеточном накоплении цероидного липофусцина.
• Остаются споры о том, действительно ли они относятся к НЦЛ

Генетика (генетические аспекты) нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Было идентифицировано по меньшей мере 13 различных генетических форм НЦЛ, каждой присвоен номер "НЦЛ x".
• Генетические формы НЦЛ представлены в таблице ниже
• За исключением НЦЛ 4, остальные НЦЛ являются рецессивными заболеваниями.
• По мере того, как мы получаем больше знаний о спектре заболеваний, связанных с НЦЛ, становится очевидным, что причинный ген и конкретные патогенные варианты не всегда предсказывают фенотип.
• Кроме того, хотя существуют общие фенотипические закономерности, включая возраст начала заболевания, которые определяют диагностический подход, возраст начала заболевания не обязательно определяет генотип.
• В настоящее время также установлена связь между гаплонедостаточностью гена програнулина и лобно-височной деменцией у взрослых, что может иметь значение для семейного генетического консультирования.

Эпидемиология (распространенность) нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• В совокупности, НЦЛ являются наиболее распространенными нейродегенеративными расстройствами детского возраста.
• Однако отдельные НЦЛ являются редкими состояниями, эпидемиологические исследования ограничены, а оценки распространенности варьируются от страны к стране, отчасти из-за побочных эффектов при определенных формах заболевания.
• В Европе, где было проведено большинство эпидемиологических исследований, оценки заболеваемости варьируются от 0,6 на 100 000 в Италии до 13,6 на 100 000 в Ньюфаундленде.
• В совокупности распространенность НЦЛ составляет 1 на 1 миллион человек в США, 1,2 на 1 миллион человек в Италии и до 1 на 100 000 человек в скандинавских регионах.
• В Латинской Америке наиболее распространены НЦЛ 2 и НЦЛ 3.
• Во всем мире, по мере увеличения числа открытых типов НЦЛ и совершенствования подходов к диагностическому тестированию, возникает необходимость в обновленной оценке заболеваемости и распространенности НЦЛ.

Клиническая картина нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Данный раздел доступен по подписке

Диагностика нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Данный раздел доступен по подписке

Дифференциальная диагностика нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Данный раздел доступен по подписке

Лечение нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)

• Данный раздел доступен по подписке