Смотреть статью "Нейрональные цероидные липофусцинозы"
Что такое нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ)?
- Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) — группа лизосомальных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей нейродегенерацией и внутриклеточным накоплением аутофлуоресцентного липопигмента.
Терминология и классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
Исторические аспекты и эпонимы нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Первое описание НЦЛ в западной медицинской литературе было сделано Стенгелем, который описал расстройство, возникающее в детстве, со слепотой и прогрессирующей деменцией.
- Схожая клиническая картина была описана Баттеном в 1903 году и описывалась как (включала первое описание патологии): «церебральная дегенерация с изменениями желтого пятна».
- Подобные сообщения были сделаны Шпильмейером и Фогтом в 1905 году.
- Это заболевание стало известно, как ювенильный НЦЛ, болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта или просто болезнь Баттена.
- Вскоре после этого Янский и Бильшовский описали аналогичное заболевание с «поздним инфантильным» началом, которое стало известно как поздний инфантильный НЦЛ или болезнь Янского-Бильшовского.
- Позже Куфс описал заболевание, возникающее у взрослых с аналогичной патологией, но без нарушений зрения, которое в конечном итоге было названо НЦЛ взрослых или болезнью Куфса.
- В 1970-х годах Халтиа и Сантавуори сообщили о инфантильной форме, которая стала известна как инфантильная НКЛ или болезнь Халтиа-Сантавуори.
- Позже Куфс описал заболевание, возникающее у взрослых с аналогичной патологией, но без нарушений зрения, которое в конечном итоге было названо НЦЛ у взрослых или болезнью Куфса.
- В 1970-х годах Халтиа и Сантавуори сообщили о инфантильной форме, которая стала известна как инфантильная НЦЛ или болезнь Халтиа-Сантавуори.
Классические формы нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Первоначально НЦЛ были диагностированы на основании клинических особенностей и ультраструктурных нарушений, обнаруженных с помощью электронной микроскопии, и были сгруппированы в четыре классические формы:
- Инфантильный НЦЛ (болезнь Халтиа-Сантавуори)
- Поздняя инфантильная НЦЛ (болезнь Янского-Бильшовского)
- Ювенильный НЦЛ (болезнь Баттена-Шпильмейера-Фогта или просто болезнь Баттена)
- НЦЛ взрослых (болезнь Куфса)
- Ранее считалось, что каждая из четырех классических форм имеет различные ультраструктурные признаки: гранулярные осмиофильные отложения при инфантильном НЦЛ, криволинейные профили при позднем инфантильном НЦЛ, профили «отпечатки пальцев» при ювенильном НЦЛ и прямолинейные профили при НЦЛ взрослых.
- Однако по мере того, как выявлена генетическая основа каждого НЦЛ и генетическое тестирование стало стандартом, стало очевидно, что взаимосвязь между генотипом или типом НЦЛ и ультраструктурными особенностями не является специфичной.
- Со временем исследователи описали дополнительные формы НЦЛ с клиническими особенностями, аналогичными четырем классическим формам.
Современная классификация нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- С появлением новых предлагаемых генов НЦЛ и растущим числом связанных с ними клинических проявлений, возникла необходимость разработать четкое определение НЦЛ
- НЦЛ - это прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга и, в большинстве случаев, сетчатки, в сочетании с внутриклеточным накоплением вещества, который морфологически характеризуется как цероидный липофусцин или подобное.
- Эксперты НЦЛ теперь рекомендуют первичную классификацию заболеваний по генам или белкам (например, болезнь НЦЛ1 или дефицит PPT1) и вторичную классификацию по возрасту начала заболевания и клиническим признакам.
- Более обширная предлагаемая система классификации включает семь критериев (осей):
- 1) пораженный ген (символ гена НЦЛ),
- 2) мутационный диагноз,
- 3) биохимический фенотип,
- 4) клинический фенотип,
- 5) ультраструктурные особенности,
- 6) уровень функциональных нарушений (описательный или с использованием общепризнанной системы оценки)
- 7) другие замечания (дополнительные генетические, экзогенные или клинические признаки).
- Несмотря на всю полноту, система из семи критериев непрактична для регулярного клинического использования; авторы предлагают использовать критерий 1 (ген или белок) и 4 (клинический фенотип) для клинической практики.
- Несмотря на усилия по стандартизации номенклатуры, по-прежнему используется множество взаимозаменяемых терминов.
- Таким образом, болезнь Баттена может использоваться для обозначения болезни НЦЛ тип 3 или как обобщающий термин для всех НЦЛ.
- Инфантильный НЦЛ (ИНЦЛ) может использоваться для обозначения НЦЛ тип 1;
- поздний инфантильный НЦЛ (ПИ НЦЛ) для НЦЛ тип 2;
- юношеский НЦЛ (ЮНЦЛ) для НЦЛ тип 3.
- Некоторые формы могут быть отнесены к вариантам позднего инфантильного НЦЛ.
- В дальнейшем мы будем придерживаться системы классификации, предложенной Уильямсом и Моулом.
Патофизиология нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- При всех НЦЛ в клетке накапливаются аномальные вещества, состоящие из смеси липидов и белков.
- В основном накапливающееся вещество включает сапозины (ферменты) при заболеваниях НЦЛ 1, НЦЛ 10 и НЦЛ 11, а также субъединицу С митохондриальной аденозинтрифосфат (АТФ)-синтазы при большинстве форм, включая болезнь НЦЛ 11.
- Обычно имеется ранняя региональная активация глии и функциональные нарушения, предшествующие потере нейронов.
- Хотя гены НЦЛ широко экспрессируются за пределами нервной системы в различных тканях, проявления заболевания в первую очередь связаны с дисфункцией центральной нервной системы.
- По-видимому, существует как региональная, так и клеточно-специфическая селективная уязвимость к дефициту белка при НЦЛ, но при некоторых формах характерным признаком является ранняя дегенерация сетчатки, при других- поздняя, либо полное ее отсутствие при других формах.
- Также при многих формах НЦЛ на ранней стадии поражаются таламус и мозжечок.
- Различные модели включения (отпечатки пальцев, криволинейные профили, зернистые осмиофильные отложения) обнаруживаются во многих тканях, включая кожу, ткани прямой кишки, мозг и гладкие мышцы.
- Модели включений, которые как когда-то считалось, представляют собой различные формы НЦЛ, теперь, как известно, частично совпадают по генетической этиологии (то есть одна и та же модель может встречаться при разных генетических формах заболевания) и наоборот, в рамках одной генетической причины могут наблюдаться разные виды включений.
- Новые данные свидетельствуют о взаимодействии между определенными генами НЦЛ.
- При заболевании НЦЛ тип 3, дополнительное обнаружение вакуолизированных лимфоцитов может быть важным ключом к постановке диагноза.
- Пять форм НЦЛ обусловлены дефектами растворимых лизосомальных белков:
- НЦЛ 1 из-за дефицита пальмитоил-протеинтиоэстеразы-1,
- НЦЛ2 из-за дефицита трипептидилпептидазы-1,
- НЦЛ 5 из-за дефицита бис (моноацилглицеро)фосфата (BMP),
- НЦЛ 10 из-за дефицита катепсина D
- НЦЛ 13 из-за дефицита дефицит катепсина F.
- Все другие известные формы НЦЛ вызваны дефектами лизосомальных, эндоплазматических ретикулумов или цитоплазматических везикулярных трансмембранных белков.
- Хотя конкретные пути, лежащие в основе нарушения функции белков, накопления в лизосомах и гибели нейронов, все еще изучаются, предполагаемая роль в функционировании клеток включает регуляцию лизосомального окисления, лизосомальную сортировку, регуляцию аутофагии, гомеостаз кальция и транспорт галактозилцерамидов, а также другие функции клеточного гомеостаза.
- Были выявлены и другие заболевания, свидетельствующие о внутриклеточном накоплении цероидного липофусцина.
- Остаются споры о том, действительно ли они относятся к НЦЛ
Генетика (генетические аспекты) нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Было идентифицировано по меньшей мере 13 различных генетических форм НЦЛ, каждой присвоен номер "НЦЛ x".
- Генетические формы НЦЛ представлены в таблице ниже
- За исключением НЦЛ 4, остальные НЦЛ являются рецессивными заболеваниями.
- По мере того, как мы получаем больше знаний о спектре заболеваний, связанных с НЦЛ, становится очевидным, что причинный ген и конкретные патогенные варианты не всегда предсказывают фенотип.
- Кроме того, хотя существуют общие фенотипические закономерности, включая возраст начала заболевания, которые определяют диагностический подход, возраст начала заболевания не обязательно определяет генотип.
- В настоящее время также установлена связь между гаплонедостаточностью гена програнулина и лобно-височной деменцией у взрослых, что может иметь значение для семейного генетического консультирования.
Эпидемиология (распространенность) нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- В совокупности, НЦЛ являются наиболее распространенными нейродегенеративными расстройствами детского возраста.
- Однако отдельные НЦЛ являются редкими состояниями, эпидемиологические исследования ограничены, а оценки распространенности варьируются от страны к стране, отчасти из-за побочных эффектов при определенных формах заболевания.
- В Европе, где было проведено большинство эпидемиологических исследований, оценки заболеваемости варьируются от 0,6 на 100 000 в Италии до 13,6 на 100 000 в Ньюфаундленде.
- В совокупности распространенность НЦЛ составляет 1 на 1 миллион человек в США, 1,2 на 1 миллион человек в Италии и до 1 на 100 000 человек в скандинавских регионах.
- В Латинской Америке наиболее распространены НЦЛ 2 и НЦЛ 3.
- Во всем мире, по мере увеличения числа открытых типов НЦЛ и совершенствования подходов к диагностическому тестированию, возникает необходимость в обновленной оценке заболеваемости и распространенности НЦЛ.
Клиническая картина нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Данный раздел доступен по подписке
Диагностика нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Данный раздел доступен по подписке
Дифференциальная диагностика нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Данный раздел доступен по подписке
Лечение нейрональных цероидных липофусцинозов (НЦЛ)
- Данный раздел доступен по подписке
Терминология и классификация
Патофизиология
Генетика
Эпидемиология
Клиническая картина
Диагностика
Другие исследования
Дифференциальная диагностика
Лечение
Резюме
Полезные материалы