Преципитация белков крови при температуре ниже 37°C называется криопреципитацией. Существует два основных типа криопреципитатов: криоглобулин - образуется при выпадении в осадок белков сыворотки и плазмы крови человека, а криофибриноген - только из плазмы [1]. Криоглобулины состоят либо из иммуноглобулинов (Igs), либо из смеси Igs и компонентов комплемента.

Криоглобулинемический синдром следует заподозрить у пациентов с артралгиями, пурпурой, кожными язвами, гломерулонефритом и периферической нейропатией. Вероятность развития криоглобулинемии выше на фоне хронического вирусного гепатита (особенно вируса гепатита С [HCV]), моноклональной гаммапатии (например, множественной миеломы; макроглобулинемии Вальденстрема; моноклональной гаммапатии неопределенного значения [MGUS], затем переходящую в моноклональную гаммапатию клинического значения [MGCS]) или заболевания соединительной ткани (например, системной красной волчанки [СКВ], болезни Шёгрена).

Происхождение криоглобулинов, обзор клинических синдромов, связанных с ними (криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит), их патогенез, сопутствующие заболевания и прогноз являются предметом данной статьи. Терапия криоглобулинемии, вызванной нарушением работы плазматических клеток (моноклональный криоглобулин), а также клинические проявления, диагностика и лечение смешанных криоглобулинемических синдромов, например, связанных с инфекцией гепатита С, представлены отдельно.

• Криоглобулин
  • Криоглобулины - это Ig в сыворотке крови, которые выпадают в осадок in vitro при температуре ниже 37°C и растворяются при повторном нагревании.
• Криоглобулинемия
  • Криоглобулинемия означает наличие криоглобулина в сыворотке крови пациента.
  • Этот термин иногда используется в качестве синонима криоглобулинемического васкулита (или криоглобулинемического синдрома).
• Криоглобулинемический васкулит
  • Криоглобулинемический васкулит (или криоглобулинемический синдром) - системный воспалительный синдром, обычно поражающий сосуды мелкого и среднего калибра криоглобулинсодержащими иммунными комплексами. Этот термин используется для того, чтобы отличить бессимптомную криоглобулинемию от клинически явного заболевания с повреждением органов, вызванным преципитацией криоглобулинов в мелких и средних кровеносных сосудах.
• Смешанная криоглобулинемия
  • Криоглобулинемия может называться смешанной, при условии наличия криоглобулинов, содержащих более одного иммуноглобулинового компонента (например, ревматоидный фактор IgM [РФ] и поликлональный IgG). Смешанная криоглобулинемия может быть первичной (идиопатической), а также связанной с аутоиммунными заболеваниями, злокачественными новообразованиями или инфекциями.
  • Смешанные криоглобулинемии II и III типов различаются по составу белков, образующих криоглобулины: моноклональный Ig с поликлональными Ig, либо поликлональные Ig, соответственно. Выделение этих подтипов имеет смысл, поскольку для различных заболеваний характерны свои подтипы криоглобулинемии. Синдром смешанной криоглобулинемии может быть вызван криоглобулинами II или III типа, характеристики которых описаны ниже.
• Эссенциальная смешанная криоглобулинемия
  • Эссенциальная смешанная криоглобулинемия – термин, принятый для обозначения идиопатического васкулита, вызванного циркулирующими смешанными криоглобулинами, содержащими, как поликлональный IgG, так и IgM РФ (направленный против IgG). Позже было обнаружено, что у большинства пациентов это заболевание связано с хроническим гепатитом С (HCV). Поэтому в настоящее время этот термин относится к очень небольшому проценту пациентов со смешанным криоглобулинемическим васкулитом в отсутствие основного заболевания.
• Синдром гипервязкости
  • Синдром гипервязкости может наблюдаться при криоглобулинемии, обусловленной гематологическими злокачественными новообразованиями и моноклональными Igs (в основном криоглобулинемия I типа).
• Триада Мельтцера
  • Триада Мельтцера состоят из пальпируемой пурпуры, артралгии и общей слабости. Обычно она наблюдается при смешанном криоглобулинемическом синдроме.
• Иммунный комплекс
  • Мультимолекулярные комбинации антител, связанные с антигенами-мишенями, называются иммунными комплексами. Они могут присутствовать в крови в виде циркулирующих иммунных комплексов или находиться в тканях и органах.

Классификационные критерии Brouet применяются чаще всего и разделяют криоглобулинемии на три различные подгруппы в зависимости от состава криоглобулинов [2]. Эти классификационные критерии также полезны тем, что выделенные типы частично коррелируют с клиническими проявлениями и способностью криоглобулинов приводить к патологии.

Тип I

Криоглобулины состоят из моноклональных Ig, обычно IgG или IgM, реже IgA или свободных легких цепей Ig. Криоглобулинемия I типа развивается на фоне белок-секретирующих моноклональных гаммапатий, таких как моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), которая затем трансформируется в моноклональную гаммапатию клинического значения (MGCS) или злокачественное новообразование В-клеточного ряда (например, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема или хронический лимфолейкоз).

Криоглобулины II и III типа являются смешанными криоглобулинами, что означает, что в отличие от криоглобулинов I типа, входящие в их состав иммуноглобулины не представлены только моноклональным иммуноглобулином.

Тип II

Криоглобулины состоят из смеси моноклональных IgM (или IgG, или IgA), обладающих активностью ревматоидного фактора (РФ) и поликлональных Ig. Криоглобулины II типа часто ассоциируются с персистирующими вирусными инфекциями, в частности с вирусом гепатита С (HCV), и приводят к синдрому смешанной криоглобулинемии [3]. Также они ассоциируются с аутоиммунными заболеваниями (в основном системная красная волчанка [СКВ] и болезнь Шёгрена), лимфопролиферативными заболеваниями и реже другими инфекциями, такими как вирус гепатита В (HBV) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Примерно в 10 % случаев не выявляется связи с заболеванием, и криоглобулинемия называется «эссенциальной».

Тип III

Криоглобулины состоят из смеси поликлональных IgG (всех изотипов) и поликлональных IgM. Эти случаи часто являются вторичными по отношению к аутоиммунным заболеваниям, но также могут быть связаны с инфекциями (в основном с HCV).

Данная классификация несомненно полезна, однако она не включает атипичные криоглобулины, образованные олигоклональными IgM со следами поликлональных Ig или без них, часто называемые криоглобулинами II-III типа [4,5] или биклональными криоглобулинами [6,7]. Существуют предположения, что подобные явления отражают промежуточную стадию между II и III типом, подобно злокачественной трансформации MGUS в множественную миелому или другие лимфопролиферативные заболевания [8], однако прямая патогенетическая связь не была четко доказана.

Помимо классификации по Ig, входящим в состав криоглобулина, синдромы криоглобулинемии часто классифицируют как идиопатические или вторичные, в зависимости от наличия основного заболевания, в частности хронической HCV-инфекции или заболеваний соединительной ткани [9].

В то же время, клинические проявления как идиопатической, так и вторичной смешанной криоглобулинемии, в некоторой степени совпадают по классификации Brouet и по характеру поражения органов, что делает большинство различий между криоглобулинемическими синдромами достаточно сложными для последовательной интерпретации.

Распространенность клинически значимой криоглобулинемии примерно 1 на 100 000. Однако циркулирующие криоглобулины без клинических проявлений васкулита наблюдаются у значительной части пациентов с хроническими инфекциями и/или воспалительными заболеваниями: 15-20% при ВИЧ-инфекции, 15-25% при заболеваниях соединительной ткани, 40-65% у инфицированных вирусом гепатита С и до 64% при ко-инфекции ВИЧ и гепатита С [10-14]. Доля пациентов с криоглобулином I типа варьирует в разных исследованиях от 5 до 25 %, в то время как на II и III типы приходится 50 и 40 % случаев, соответственно. В когорте пациентов с криоглобулинемией I типа, распределение основных гематологических заболеваний было следующим: моноклональные гаммапатии клинического значения (31 %), макроглобулинемия Вальденстрема (27 %), неходжкинская лимфома (20 %), множественная миелома (15 %) и хронический лимфоцитарный лейкоз (7 %) [15].

Поскольку минимальные уровни криоглобулинов могут определяться в сыворотке крови здоровых людей, многие исследователи предполагают, что они отражают постоянное присутствие эндогенных иммунных комплексов, которые должны выводиться из кровотока иммуноглобулинами с активностью ревматоидного фактора (РФ) [2,16]. В таком случае патогенные криоглобулинемические реакции были бы результатом нескольких факторов, включая:

• Хроническую иммунную стимуляцию и/или лимфопролиферацию, приводящую к выработке более высоких концентраций моно-, олиго- или поликлональных иммуноглобулинов, способных образовывать криоглобулины
• Усиленное образование иммунных комплексов (комплексов антиген-антитело)
• Дефектный и/или недостаточный клиренс образующихся иммунных комплексов, которые накапливаются и приводят к дебюту заболевания

Патогенез криоглобулинемии может зависеть от недостаточно изученного взаимодействия между полигенной предрасположенностью организма и факторами окружающей среды. Например, связь с главным комплексом гистосовместимости (MHC) была подробно исследована при смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С (HCV) [17]. В масштабном полногеномном исследовании была выявлена значимая ассоциация криоглобулинемического васкулита с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) вблизи генов NOTCH4 и MHC класса II [18]. Были обнаружены значительно повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-1-бета, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, что указывает на особую роль воспаления, индуцированного криоглобулинами, в патогенезе заболевания [19].

Ко- инфекция ВИЧ и HCV встречается относительно часто, сочетание этих двух вирусных агентов, по-видимому, оказывает различное влияние на распространенность криоглобулинемии или клинически значимых криоглобулинемических синдромов [20]. Другие инфекционные агенты, потенциально вызывающие криоглобулинемию, включают вирус гепатита В, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и парвовирус человека B19 [21].

• Криоглобулины типа I
  • Криоглобулинемия I типа вызывает гипервязкость, которая возникает из-за высокого уровня моноклональных криоглобулинов вследствие лимфопролиферативного заболевания. Эти иммуноглобулины образуют преципитаты под воздействием холода, что приводит к микротромботическому процессу в сосудах малого калибра. In vivo такие агрегаты могут физически закупоривать сосуды и в редких случаях вызывать воспалительный васкулит посредством отложения иммунных комплексов [22], как показали исследования человеческих криоглобулинов на животных моделях [23]. Для многих криоглобулинов агрегация и патогенность, по-видимому, зависят от специфических для антител условий температуры, pH, концентрации иммуноглобулинов и слабых нековалентных факторов [24].
• Криоглобулины II и III типов
  • Смешанные криоглобулины (типы II и III) в двух третях случаев являются результатом заболеваний соединительной ткани, таких как системная красная волчанка (СКВ) или болезнь Шёгрена [25], тогда как в одной трети случаев они связаны с хронической HCV-инфекцией [26], другими вирусными инфекциями, такими как вирус гепатита B (HBV) или ВИЧ, а также лимфопролиферативными заболеваниями. Многие из этих патологических состояний характеризуются гиперактивацией и/или гиперпролиферацией B-клеток [14,27], что, по-видимому, предрасполагает к селективной экспансии B-клеточного клона(ов), продуцирующего криоглобулины [28], однако точная онтология патогенных криоглобулинов при смешанной криоглобулинемии не определена. Эта парадигма патогенеза наиболее активно изучалась при хронической HCV-инфекции, при которой гиперактивация B-клеток может происходить при прямом инфицировании через поверхностный клеточный белок CD81 [29]; через хроническую, антиген-неспецифическую стимуляцию макромолекулярными сывороточными комплексами, содержащими HCV, включая HCV-IgG и HCV-липопротеин [30,31]; или через HCV антиген-специфический механизм [32], приводящий к экспансии специфических B-клеточных клонов [33,34]. Частицы HCV часто обнаруживаются в криоглобулиновых комплексах сыворотки таких пациентов, однако при этом развитие криоглобулинов при гепатите C не требует непосредственного участия вириона HCV или его компонентов [35]. В этом смысле развитие криоглобулинов может, фактически, отражать нормальную, ожидаемую реакцию на регуляцию иммунных комплексов в состояниях хронической иммунной активации.
  • Это было продемонстрировано в исследовании, сравнивавшем процентное содержание регуляторных Т-клеток у 69 пациентов с ВГС-инфекцией, имевших симптоматическую криоглобулинемию, с пациентами с бессимптомной ВГС-инфекцией [36]. Средний уровень регуляторных Т-клеток был значительно ниже у пациентов с симптоматической ВГС-ассоциированной криоглобулинемией по сравнению с бессимптомными пациентами (2,6 против 7,4 процента соответственно). Два клинических исследования подтверждают важную роль регуляторных Т-клеток при ВГС-ассоциированной криоглобулинемии, показывая, что значительное увеличение количества этих клеток после противовирусной терапии или низких доз ИЛ-2 коррелирует с меньшей клинической активностью васкулита [37,38].
• Агрегация
  • Молекулярные характеристики криоглобулинов варьируют, в зависимости от основного заболевания. Чаще всего криоглобулины II типа содержат зародышевые аутоантитела с активностью ревматоидного фактора (РФ), что указывает на антиген-независимую, гиперпролиферативную этиологию [30,39]. Тем не менее, описаны не-РФ криоглобулины, преимущественно при криоглобулинемии I типа, где криопреципитация, по-видимому, опосредована другими характеристиками самой молекулы иммуноглобулина, такими как отсутствие сиаловых кислот [40]. Кроме того, для криопреципитации могут потребоваться специфические факторы в составе IgG и/или целевого антигена(ов) криоглобулина, особенно при смешанных криоглобулинемиях. Это объясняет тот факт, что многие криопреципитаты лучше всего образуются между криоглобулином и IgG соответствующего пациента и/или его Fc, но не с IgG нормальной сыворотки [41]. Эти данные позволяют предположить, что криоглобулины образуются в результате специфического отбора антител с определенными характеристиками в ходе патологических процессов, а не в результате случайного, стохастического процесса.
  • Классически считается, что избыточная продукция криоглобулинов и образующихся в результате этого агрегатов и/или циркулирующих иммунных комплексов подавляет нормальную активность системы мононуклеарных фагоцитов. Возможно, это происходит за счет нарушения нормальной функции Fc-рецепторов. В результате сывороточные криоглобулиновые комплексы накапливаются и откладываются в органах-мишенях, где приводят к развитию патологического процесса [42,43]. Некоторые семейные формы криоглобулинемии связаны с дефицитом белков системы комплемента [44,45], что, предположительно, приводит к дефекту элиминации иммунных комплексов, содержащих криоглобулин.