Патогенетические механизмы, которые приводят к развитию ОРЛ, остаются не до конца понятными. Исследования патогенеза ОРЛ ограничены из-за отсутствия подходящей модели на животных, хотя в течение некоторого времени использовалась модель вальвулита и хореи на крысах Льюиса [25,26]. Стрептококковая фарингеальная инфекция явно играет важную роль, хотя предшествующий фарингит часто протекает в легкой форме, и пациенты могут не упоминать о нем. Повторные эпизоды стрептококковых инфекций (как фарингеальных, так и кожных) у одного пациента также могут иметь важное значение, так как могут способствовать активации иммунной системы. Возможно, влияет также генетическая предрасположенность. В рамках этой концепции считается, что повреждение тканей вызвано аутоиммунным процессом, возникающим в результате перекрестной реакции антител и Т-клеток между антигенами стрептококка группы А (СГА) и тканями человека.

После инфицирования глотки СГА, активация врожденной иммунной системы приводит к презентации антигена СГА Т-клеткам. В- и Т- клетки отвечают выработкой антител класса IgG, антител класса IgM и активацией CD4+ Т-клеток. Важным представляется связанный ответ IgG3-C4 [27]. У восприимчивых людей наблюдается перекрестная реакция иммунного ответа. Он может быть вызван молекулярной мимикрией, в которой участвуют как гуморальные, так и клеточные компоненты адаптивной иммунной системы. Этот перекрестный ответ приводит к клиническим признакам ревматической лихорадки, включая мигрирующий артрит, хорею и кардит. Они обусловлены связыванием антител с белками человеческих тканей и инфильтрацией их Т-клетками.

Хотя доказательств прямого воздействия СГА на пораженные ткани пациентов с ОРЛ недостаточно, значительные эпидемиологические данные косвенно указывают на то, что СГА влияет на развитие заболевания:

• Вспышки ОРЛ непосредственно следуют за эпидемиями стрептококкового фарингита или скарлатины с сопутствующим фарингитом [28,29].
• Адекватное лечение документально подтвержденного стрептококкового фарингита снижает частоту последующих ОРЛ почти на 70% [30,31].
• Адекватная антимикробная профилактика предотвращает рецидив заболевания у пациентов, перенесших ОРЛ[32-34].
• У большинства пациентов с ОРЛ повышены титры антител к антистрептококковым антигенам (стрептолизин О, антидезоксирибонуклеаза В, гиалуронидаза, стрептокиназа), независимо от того, сообщают ли они о перенесенной ранее ангине или нет [35].

Генетические факторы бактерий могут быть важным фактором, определяющим локализацию СГА инфекции. Существует пять хромосомных наборов emm-генов, помеченных от А до Е, которые кодируют М- и М-подобные белки, являющиеся факторами вирулентности клеточной стенки СГА. СГА делятся на три класса, в зависимости от различий в С-повторяющихся областях М-белка [36]. Фарингеальные штаммы обычно имеют паттерны от А до С, штаммы импетиго - паттерн D, а "универсальные" штаммы (как фарингеальные, так и импетиго) - паттерн E[37,38]. Определенные типы emm (типы 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, и 29) (все из них относятся к классу СГА, имеющему паттерны от А до С) были выявлены у больных во время вспышки ревматической лихорадки в Соединенных Штатах в 1960-х годах и были названы "ревматогенными" штаммами СГА [17,32,39,40]. Снижение заболеваемости ОРЛ в США с 1960-х годов по настоящее время коррелирует с заменой ревматогенных типов на неревматогенные. Однако распространённость ревматогенных штаммов снизилась в 2–5 раз, тогда как заболеваемость ОРЛ за тот же период уменьшилась более чем в 20 раз. [41]. Таким образом, изменение в распространенности так называемых ревматогенных типов СГА, по-видимому, не в полной мере объясняет снижение заболеваемости ОРЛ.

Другие данные свидетельствуют об отсутствии специфических ревматогенных штаммов [42,43]. Систематический обзор случаев ОРЛ по всему миру выявил 73 различных emm-типов, связанных с ОРЛ и распределённых по филогенетическому дереву СГА. При этом только 12% случаев были связаны с «ревматогенными» штаммами [43]. Эти данные заставили авторов поставить под сомнение концепцию ревматогенности. В качестве примера, в исследовании, проведенном на Гавайях, было отмечено, что у 8 из 63 пациентов с ОРЛ из мазке из горла был выделен СГА (типы СГА 65/69, 71, 92, 93, 98, 103,и 122).; ни один из этих типов emm не является ревматогенным, и все они относятся к паттерну emm D или E [44].

Стрептококковый фарингит является единственной стрептококковой инфекцией, которая явно ассоциируется с ОРЛ. Роль стрептококковой инфекции кожи (импетиго, пиодермии) в развитии ОРЛ остается неясной. Не было доказано, что импетиго, вызванное СГА, напрямую приводит к ОРЛ, но эпидемиологические данные в определенных популяциях указывают на определенную роль в причинно-следственной связи [42].

Вирусный фарингит и фарингит, вызванный другими бактериями, не приводят к ОРЛ. Существует несколько теорий, объясняющих, почему ОРЛ ассоциируется только со стрептококковым фарингитом, но точный механизм остается неясным. Очаг инфекции в глотке, где располагается большое количество лимфоидной ткани, может играть важную роль в инициировании аномальной реакции организма на те антигены, которые перекрестно реагируют с органами-мишенями.

Имеются документально подтвержденные случаи вспышек импетиго, которые вызывали острый гломерулонефрит (ОГН), но почти никогда не вызывали ОРЛ [45,46]. Исследование пациентов в Тринидаде с ОРЛ или ОГН, диагностированными во время вспышки чесотки и вторичного импетиго, показало, что штаммы стрептококков, колонизирующие кожу пациентов с импетиго, отличались от штаммов, ассоциированных с ОРЛ [46]. Наличие импетиго было связано с ОГН, но не влияло на частоту возникновения ОРЛ. Штаммы импетиго способны колонизировать глотку, но могут вызывать не такой сильный иммунологический ответ на фрагмент М-белка, как фарингеальные штаммы [47,48].

Тем не менее, эпидемиологические данные и клинический опыт в группах высокого риска ставят под сомнение теорию о том, что стрептококковая инфекция кожи не играет роли в причинно-следственной связи ОРЛ. У аборигенов Австралии и тихоокеанских островов, частота ОРЛ очень высока, но носительство СГА и симптомный стрептококковый тонзиллофарингит встречаются редко [42,49-55]. В исследовании ОРЛ "случай-контроль", проведенном в Новой Зеландии, было отмечено, что риск развития ОРЛ повышался, как после самостоятельного обращения в связи с болью в горле (отношение шансов 2,3), так и после кожной инфекции (отношение шансов 2,5) [16]. Ретроспективное исследование почти двух миллионов мазков из горла и кожи в Новой Зеландии показало, что риск ОРЛ среди маори и тихоокеанских народов повышается после обнаружения СГА как в мазках из горла, так и на коже (относительный риск составляет 4,8 и 5,1 после положительного анализа на СГА в горле или на коже, соответственно) [56]. Были выдвинуты две основные гипотезы, объясняющие связь между стрептококковой кожной инфекцией и ОРЛ. Одна из гипотез заключается в том, что ОРЛ начинается сразу после кожной стрептококковой инфекции, а вторая предполагает, что повторные эпизоды СГА-пиодермии подготавливают иммунную систему, а последующий эпизод фарингита, вызванного ГСА, непосредственно запускает ОРЛ [49]. Однако эти гипотезы не доказаны и требуют дальнейшего изучения для подтверждения.

Молекулярная мимикрия подразумевает структурное сходство между каким-либо инфекционным или другим экзогенным агентом и белками человека, вследствие чего антитела и Т-клетки, активируемые в ответ на экзогенный агент, вступают в реакцию с белками человеческих тканей. При ОРЛ антитела, направленные против антигенов СГА, вступают в перекрестную реакцию с антигенами хозяина [57-62]. К тому же, клоны Т-клеток, находящиеся внутри сердца, вступают в реакцию с меромиозином, миозином и белками клапанного происхождения, что приводит к иммунологическому ответу сердечной ткани и выработке воспалительных цитокинов [63].

Кардит 

Альфа-спиральные белковые структуры, обнаруженные в М-белке и N-ацетил-бета-D-глюкозамине (NABG; иммунодоминантный углеводный антиген СГА), имеют общие эпитопы с миозином, а перекрестная реакция антител была продемонстрирована у людей [58-61]. На модели грызунов иммунизация рекомбинантным стрептококковым М-белком 6 типа приводит к развитию как вальвулита, так и очагового миозита сердца [25]. По-видимому, перекрестных реакций в отношении N-концевых и A-повторяющихся участков М-белка не наблюдается. Эти участки ответственны за типоспецифический иммунитет и использовались в исследованиях вакцины против СГА без каких-либо признаков перекрестной реакции у животных или людей [64].

В одном исследовании, моноклональные антитела, полученные из лимфоцитов миндалин или периферической крови пациентов, инфицированных СГА, вступали в перекрестную реакцию с миозином и некоторыми другими белками [60]. Кроме того, антитела к антимиозину, полученные от пациентов с ОРЛ, вступали в перекрестную реакцию с СГА и М-белком. Аналогичные антитела присутствовали в гораздо более низких концентрациях у некоторых здоровых людей.

В более позднем отчете, моноклональное антитело, направленное против миозина и NABG, было выделено у пациента с ревматическим кардитом [61]. Антитело было цитотоксичным для эндотелиальных клеток человека и реагировало с эндотелием клапанов. Реактивность антитела подавлялась миозином > ламинином > NABG. Реактивность с белком внеклеточного матрикса ламинином может объяснить реакции антител на поверхности клапана.

Аутореактивные Т-клетки, по-видимому, играют важную роль в формировании узелков Ашоффа в сердечных клапанах. Сосудистая молекула клеточной адгезии 1(VCAM1 - Vascular cell adhesion molecule 1), по-видимому, является связующим звеном между гуморальным и клеточным иммунитетом на поверхности клапана [65].

VCAM1 активируется на поверхности эндотелия клапана после связывания перекрестно-реактивных антител. Это приводит к прикреплению Т-клеток (преимущественно CD4+) к эндотелию с последующей инфильтрацией этих клеток внутрь клапана, что приводит к образованию гранулематозных поражений (тельца Ашоффа) под эндокардом [65].

Хорея

Молекулярная мимикрия также может быть вовлечена в развитие хореи Сиденгама у пациентов с ОРЛ. В эксперименте на животных, моноклональные антитела, которые вызывали хорею, связывались как с NABG, так и с лизоганглиозидом млекопитающих [62]. Воздействие моноклональных антител или сыворотки крови пациентов с хореей на культуру нейронных клеток человека, приводило к индукции кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Воздействие сыворотки крови пациентов, перенесших стрептококковую инфекцию, не осложненную хореей, не оказывало такого воздействия на нейронные клетки.

Концепция о том, что ОРЛ может быть результатом генетической предрасположенности, интересовала исследователей более 100 лет [66-69]. Склонность к возникновению ОРЛ с очень большой вероятностью является наследственным состоянием [70], и восприимчивость к ОРЛ, скорее всего, полигенная.

Метаанализ исследований близнецов показал, что общий риск конкордантности по пробандам составил 44% у монозиготных близнецов и 12% у дизиготных близнецов. Связь между моно/ди-зиготностью и конкордантностью была сильной, с отношением шансов 6,4 (95% ДИ=3,4-12,1) [71].

Полиморфизмы в нескольких генах, кодирующих иммунные белки, связаны с восприимчивостью к ОРЛ. В настоящее время проводятся или завершены крупномасштабные исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWAS - genome-wide association studies) ревматических заболеваний сердца в различных популяциях в более, чем 20 странах Африки, Тихого океана, Южной Азии, Европы и Северной Австралии [72-74]. Первое исследование GWAS, проведенное среди 2582 человек в семи странах Океании, выявило сигнал восприимчивости в локусе тяжелой цепи иммуноглобулина, что указывает на центральную роль гуморального иммунитета в патогенезе ревматической лихорадки [75]. Второе исследование GWAS, проведенное среди 1263 человек в общинах коренных народов Австралии, выявило вариабельность в области человеческого лейкоцитарного антигена (главный комплекс гистосовместимости) II класса [76], что согласуется с предыдущими небольшими исследованиями [77-79]. Третье исследование, в котором приняли участие 2622 человека из Южной Азии или Европы, выявило сигнал восприимчивости в области человеческого лейкоцитарного антигена III класса [80]. Четвертое исследование, в котором приняли участие 4809 человек из восьми стран Африки, выявило единственный локус риска среди чернокожих африканцев в 11q24.1 - межгенной области, содержащей длинные некодирующие транскрипты [81]. Метаанализ темнокожих и представителей других рас, выявил несколько предполагаемых сигналов восприимчивости, включая тот же локус тяжелой цепи иммуноглобулина, который был идентифицирован при исследовании GWAS в Океании [81].