ОРЭМ/ОДЭМ считается аутоиммунным заболеванием ЦНС, которое возникает под действием факторов внешней среды у генетически предрасположенных лиц. Предполагаемый механизм заключается в том, что аутоантигены миелина, такие как основной белок миелина, протеолипидный белок и миелин-олигодендроцитарный гликопротеин, имеют схожие антигенные структуры с возбудителем инфекции [1].

Примером того, как контакт с вирусом может запустить аутоиммунный процесс против основного белка миелина, служит ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBNA). В его составе есть пентапептидная последовательность, гомологичная эпитопу основного белка миелина - ключевого компонента миелиновой оболочки [2].В результате противовирусные антитела или клетки, участвующие в иммунном ответе на патоген, вступают в перекрестную реакцию с аутоантигенами миелина, что и приводит к развитию ОРЭМ. Концепция молекулярной мимикрии отчасти объясняет предполагаемую роль вируса Эпштейна-Барр и в патогенезе рассеянного склероза.

Кроме того, у подгруппы пациентов с ОРЭМ/ОДЭМ выявляют повышенный титр антител класса IgG к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), - расстройство, известное как заболевание, ассоциированное с антителами к MOG (MOGAD). Стимул, вызывающий выработку этих антител, неизвестен. У детей ОРЭМ/ОДЭМ является наиболее частым начальным проявлением MOGAD.

Аутоиммунная природа заболевания подтверждается и при исследовании лимфоцитов у детей с ОРЭМ. Так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с ОРЭМ количество Т-клеток, реагирующих на основной белок миелина, в 10 раз больше, чем у пациентов с энцефалитом и у здоровых людей из контрольной группы [3].

В иммунопатогенезе ОРЭМ/ОДЭМ выделяют две основные фазы: 1) начальная фаза прайминга и активации Т-клеток и 2) последующая фаза рекрутирования и эффекторная фаза [4]. За этими фазами следуют восстановление и ремиелинизация.

Прайминг и активация

Фаза прайминга протекает в системных вторичных лимфоидных органах, где антигенпрезентирующие клетки (АПК) представляют антигены миелинового белка и пептиды нейроантиген-реактивным Т-клеткам. После этого активированные Т-клетки пролиферируют и через посткапиллярные венулы мигрируют в периваскулярное пространство центральной нервной системы (ЦНС). В пространстве Вирхова–Робина Т-клетки снова контактируют со своим когнатным (соответствующим) антигеном, который им презентируют дендритные клетки с помощью молекул человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II класса [5]. Эта реактивация позволяет Т-клеткам мигрировать через пограничную глиальную мембрану и проникать в паренхиму головного мозга.

Рекрутирование и эффекторная фаза

Дальнейшее рекрутирование происходит за счет выработки цитокинов и хемокинов антигенпрезентирующими клетками и активированными Т-клетками, что способствует миграции в ЦНС дополнительных Т-клеток, а также других лейкоцитов, таких как полиморфноядерные и мономорфноядерные фагоциты [6].

Рекрутированные тучные клетки, Т-клетки и моноциты высвобождают протеазы, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера. Кроме того, образуются активные формы кислорода, которые дополнительно повреждают эндотелий. Это приводит к эффекторной фазе, в которой Т-клетки играют скорее второстепенную роль по сравнению с другими воспалительными процессами, вызывающими демиелинизацию и аксональное повреждение. К ним относятся активные формы кислорода и азота, фактор некроза опухоли-альфа, прямая и непрямая активация комплемента, антителозависимая клеточная цитотоксичность, фагоцитоз миелина, прямое аксональное повреждение CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами, секреция протеаз и апоптоз олигодендроцитов [6]. Также происходит глутамат-опосредованное эксайтотоксическое повреждение олигодендроцитов [7].

Воспалительный процесс продолжается от нескольких дней до двух недель, что приводит к появлению участков демиелинизации на поверхности аксонов, а в некоторых случаях к полному поперечному перерыву аксонов.

Восстановление

Происходит удаление клеточного детрита макрофагами и усиление выработки противовоспалительных цитокинов и различных факторов роста резидентными клетками и Т-клетками. Клетки-предшественники олигодендроцитов активируются и вместе с выжившими олигодендроцитами начинают процесс ремиелинизации.

В большинстве случаев ОРЭМ заканчивается полным клиническим и радиологическим выздоровлением. Тем не менее, восстановленный миелин может немного отличаться от неповрежденного (интактного) миелина толщиной и иным распределением натриевых каналов. Кроме того, меняется относительный состав пептидов миелина, из-за чего он становится более уязвимым для последующих повреждений [8]. Этим можно объяснить рецидивирующее течение ОРЭМ/ОДЭМ.

С данным заболеванием ассоциировано множество патогенов. К вирусам, которые могут быть вовлечены в патологический процесс, относятся [3,9-17]:

• Коронавирус (включая вариант, вызывающий COVID-19)
• Вирус Коксаки
• Цитомегаловирус
• Вирус Эпштейна-Барр
• Вирус простого герпеса
• Вирус гепатита A
• ВИЧ
• Вирус гриппа
• Вирус кори
• Вирус краснухи
• Вирус ветряной оспы (Varicella zoster)
• Вирус Западного Нила

Среди других ассоциированных микроорганизмов выделяют [1,17]:

• Borrelia burgdorferi
• Хламидия
• Лептоспира
• Mycoplasma pneumoniae
• Риккетсия
• Бета-гемолитический стрептококк

Хотя инфекция, вызванная вирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), ассоциирована с ОРЭМ/ОДЭМ, это осложнение встречается довольно редко [18].

Патоморфологическая картина ОРЭМ у человека схожа с таковой при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЭАЭ) на животных моделях [3,19,20]. В рамках данной модели, инъекции экстрактов головного мозга кроликам, вызывают у некоторых животных развитие энцефалитоподобного патологического процесса, связанного с демиелинизацией. По-видимому, демиелинизация является результатом клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Гистологически для ЭАЭ характерны перивенозная демиелинизация и воспаление с большим количеством лимфоцитов и макрофагов. Очаги поражения часто имеют пламевидную форму, что делает их похожими на изменения, наблюдаемые у людей с ОРЭМ/ОДЭМ. Как правило, эти очаги отличаются от очагов, характерных для рассеянного склероза.