Изначально считалось, что антифосфолипидные антитела (аФЛ) связывают анионные фосфолипиды, такие как кардиолипин и фосфатидилсерин. Однако впоследствии было признано, что термин «антифосфолипидные» часто является ошибочным, поскольку наиболее хорошо описанные аФЛ направлены против специфических фосфолипидсвязывающих белков, а не против самих фосфолипидов [7]. Наиболее значимым из этих белков является бета2-гликопротеин I (бета2ГП-I), обильно присутствующий в плазме белок. Антитела к бета2ГП-I играют центральную роль в патогенезе антифосфолипидного синдрома [8,9]; однако были описаны и другие антигенные мишени, такие как протромбин, комплексы фосфатидилсерин/протромбин, комплексы виментин/кардиолипин, аннексин А2 и аннексин А5 [10-14].

Эффект «волчаночного антикоагулянта» (ВА) - это функциональное свойство гетерогенной группы антител, название которой происходит от первоначального описания у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Антитела с ВА-активностью препятствуют свертыванию крови в анализах in vitro и удлиняют время свертывания крови, зависящее от фосфолипидов, например, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Антитела против бета2ГП -I или протромбина являются наиболее частой причиной возникновения эффекта ВА [15]. У первых двух пациентов с подобной находкой также наблюдался геморрагический диатез [16]. Первоначально эта находка привела к ошибочному суждению о том, что антитела обладают антикоагулянтным действием, тогда как на самом деле они являются протромботическими. Активность ВА тесно связана с тромбозами и потерей беременности [17-19].

Бета2ГП-I является четко идентифицированной антигенной мишенью для патогенных аФЛ. Антитела к бета2ГП-I связаны как с тромбозами, так и с потерей беременности у лиц с АФС [8,18].

• Структура бета2ГП-I:
  • Бета2ГП-I - циркулирующий гликопротеин, обладающий сродством к отрицательно заряженным поверхностям, таким как фосфолипиды [9,20] и ДНК [21]. Кристаллическая структура показала, что молекула бета2ГПI состоит из пяти «суши»-доменов, расположенных как бусины на нити в форме J, включая четыре домена, контролирующих комплемент, и положительно заряженный пятый домен, который связывается с фосфолипидами [22].
  • Исторически считалось, что эти бета2ГП-I-домены существуют по меньшей мере в двух конфигурациях [23]:
    • Закрытая конфигурация - закрытая/круглая форма циркулирует в плазме крови. В этой форме домен 5 связывается с доменом 1, скрывая его от аутоантител.
    • Открытая конфигурация - J-образная, открытая конформация создается, когда домен 5 связывается с анионными фосфолипидами на поверхности различных клеток (эндотелиальных клеток, моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов). Это «раскрывает» молекулу в линейную нить, обнажая домен 1 и обеспечивая связывание аутоантител.
  • Наличие закрытой конфигурации бета2ГП-I, которая не связана аутоантителами, может объяснить отсутствие циркулирующих бета2ГП-I-содержащих иммунных комплексов у пациентов с АФС. Согласно этой концепции, антитела, направленные против бета2ГП-I, распознают бета2ГП-I только тогда, когда он связывается с анионными поверхностями и принимает J-образную, открытую конфигурацию [24].
  • Однако последующие исследования поставили под сомнение теорию открытой и закрытой конфигураций. Например, человеческий рекомбинантный бета2ГП-I, очищенный в нативных условиях, имеет вытянутую J-образную конфигурацию, в которой домены 1 и 5 доступны для растворителя [25]. Электронная микроскопия и размерно-эксклюзионная хроматография свидетельствуют о том, что структура бета2ГП-I, очищенного из плазмы крови, также имеет вытянутую форму, даже если его подвергнуть условиям, которые, как сообщалось ранее, способствуют формированию закрытой конфигурации [26]. Эта вытянутая конфигурация, по-видимому, снижает вероятность образования иммунных комплексов из-за низкого сродства антител против бета2-гликопротеина I (anti-beta2GPI) к бета2-гликопротеину I. Стабильное взаимодействие между антителами и бета2ГП-I более вероятно, когда несколько молекул бета2ГП-I аггрегируются на поверхности, обеспечивая множество точек взаимодействия для каждого антитела.
• Типы антител к бета2ГП-I
  • Исследования показали, что антитела к домену 1 бета2ГПI являются антифосфолипидными антителами (аФЛ), наиболее вероятно вызывающими тромбозы. IgG-антитела к эпитопу Gly40-Arg43 в домене 1 (называемые антителами к домену 1 бета2ГПI) часто вызывают эффект волчаночного антикоагулянта (ВА).
  • Антитела, направленные против бета2ГП-I-домена 1, в большей степени ассоциируются с тромбозом и акушерской заболеваемостью, чем антитела, направленные против других доменов бета2ГП-I [27,28]. Кроме того, они с большей вероятностью будут обнаруживаются через 12 недель [29] и ассоциируются с наличием тройной позитивности аФЛ [30].

Клиническое значение IgA-изотипов анти-бета2ГП-I и антикардиолипиновых антител (aКЛ) остается в стадии изучения. IgA-анти-бета2ГП-I также были связаны с тромботическими событиями у лиц с СКВ [31,32] и в общей популяции [33], но эти антитела не включены в классификационные критерии АФС.

Активность aКЛ, приводящая к ложноположительным результатам анализа на сифилис, была обнаружена в крови пациентов с СКВ еще в 1950-х годах [34]. Современные тесты на антикардиолипиновые антитела (aКЛ) специально разработаны для выявления тех антител, которые зависят от бета2-гликопротеина I (бета2ГПI) [35,36], то есть они дублируют анти-бета2ГП-I-тесты. Следовательно, тесты на аКЛ дают ограниченное представление об аутоантителах, которые либо напрямую связываются с кардиолипином, либо перекрестно реагируют с другими фосфолипидами (например, лизобисфосфатидной кислотой [LBPA] в комплексе с рецептором протеина С). Как следствие, существует значительно меньше исследований, определяющих механизмы действия aКЛ, по сравнению с более широко изученными антителами против бета2ГП-I

У пациентов с АФС были обнаружены антитела, направленные на различные другие антигены. Однако эти антитела не включены в официальные классификационные критерии (если только они не проявляют таких же функциональных свойств, как ВА). Роль этих некритериальных антител в развитии и прогрессировании АФС все еще изучается.

Другие антифосфолипидные антитела

В сыворотке пациентов с АФС были обнаружены аФЛ, направленные против множества других фосфолипид-связывающих белков и комплексов фосфолипид/белок. К таким белкам относятся:

• Протромбин и фосфатидилсерин-протромбин [37-39]
• Фосфатидилэтаноламин (ФЭ) [40]
• Аннексин А2 [10,11]
• Аннексин А5 [12]
• Комплексы виментин/кардиолипин [13]

Клиническое значение большинства некритериальных аФЛ остается неясным, а тщательные исследования, направленные на понимание основных биологических механизмов, отсутствуют. Некоторые из этих антител, особенно направленные против фосфатидилсерин-протромбиновых комплексов, были связаны с тромбозом и позитивным результатом на ВА [41,42]. Напротив, исследование антипротромбиновых антител показало, что некоторые антипротромбиновые антитела, полученные от пациентов, могут переводить протромбин в открытую конформацию и препятствовать свертыванию крови, хотя чистое влияние на тромбоз и кровотечение еще предстоит выяснить [43,44].

Кофакторнезависимые антифосфолипидные антитела

Хотя большинство аФЛ связываются с белковыми кофакторами, из сыворотки пациентов с наличием аФЛ, были получены моноклональные «кофакторнезависимые» антитела, которые связываются непосредственно с липидами без белкового кофактора. Например, одним из антигенов для липид-реактивных аФЛ является эндосомальная лизобисфосфатидная кислота (LBPA), связанная с эндотелиальным рецептором протеина С (EPCR) [45,38]. Эти кофакторнезависимые аФЛ вызывают провоспалительные и прокоагулянтные реакции, активируя эндосомальную никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH)-оксидазу [46,47]. Связывание аФЛ с LBPA/EPCR также способствует выработке аутоантител через патогенные механизмы, включающие толл-подобный рецептор 7 (TLR7) и индуцированную интерфероном альфа экспансию клеток B1 [45].

Антитела к внеклеточным ловушкам нейтрофилов

Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) представляют собой структуры, высвобождающиеся из погибающих нейтрофилов и обладающие антимикробными свойствами. Анти-NET антитела, по-видимому, защищают NET от разрушения. Их количество было увеличено у пациентов с аФЛ и АФС, по сравнению со здоровыми людьми [48]. У пациентов с постоянно высоким уровнем антифосфолипидных антител (аФЛ) и/или диагностированным АФС, положительный тест на анти-NET IgG был связан с поражением белого вещества головного мозга. Эта связь сохранялась даже после учета других аФЛ (отношение шансов 11, 95% ДИ 1,9-62) [49]. Уровень анти-NET IgM был обратно связан с концентрацией компонентов комплемента C3 и C4. Сыворотка с высоким содержанием анти-NET IgM демонстрировала большее отложение C3d на NETs по сравнению с сывороткой контрольной группы, что позволяет предположить, что анти-NET IgM могут активировать систему комплемента.

Изначально было установлено, что антифосфолипидные антитела обладают протромботическим действием, ингибируя естественные антикоагулянтные механизмы [50]. Также у них выявлены прямые прокоагулянтные и антифибринолитические свойства [51].

Однако последующие исследования показали, что АФС - это состояние, связанное с тромбовоспалением: активация комплемента и различных типов клеток под действием аФЛ запускает каскад прокоагулянтных и провоспалительных процессов, что приводит к сосудистым и акушерским осложнениям.

Активация сосудистых и иммунных клеток под действием антифосфолипидных антител (аФЛ) способствует тромбозу за счёт повышенной экспрессии молекул адгезии на их поверхности и высвобождения провоспалительных цитокинов и прокоагулянтных веществ, включая внеклеточные везикулы и другие клеточные остатки.

аФЛ активируют различные типы клеток, включая эндотелиальные клетки, моноциты, нейтрофилы и тромбоциты. Значимость каждого типа клеток в развитии тромбоза может варьировать в зависимости от пораженного сосудистого русла.

• Эндотелиальные клетки
  • аФЛ, особенно антитела против бета2-гликопротеина I (анти-бета2ГП-I), активируют эндотелиальные клетки in vitro, что приводит к повышению экспрессии тканевого фактора и молекул адгезии [52,53] и одновременно с этим - снижению активности вазопротекторной эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [54].
  • Антитела к бета2ГПI распознают бета2ГПI, образующий комплексы с корецепторами, такими как аннексин A2 [55] и apoER2 [54], что приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей, опосредованных толл-подобными рецепторами (TLR) и Крюппель-подобным фактором (KLF) [56-58]. Эксперименты на мышах показали, что блокировка Е-селектина, Р-селектина и лигандов эндотелиальных интегринов (являются молекулами адгезии сосудистых клеток 1 [VCAM-1] и молекулами межклеточной адгезии 1 [ICAM-1]) предотвращает тромбоз, вызванный аФЛ [59,60].
• Моноциты
  • In Vitro моноциты активируются под воздействием аФЛ, в результате чего повышается экспрессия тканевого фактора [61-64] других провоспалительных цитокинов, такие как фактор некроза опухоли (ФНО или TNF)-альфа и интерлейкин 1 (IL-1) бета [46,65,66]. Экспрессия тканевого фактора моноцитами повышена у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и аФЛ [67], а также у пациентов с первичным тромботическим антифосфолипидным синдромом (АФС) [68-70].
  • Моноциты пациентов с АФС также экспрессируют более высокие уровни проангиогенного цитокина - фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора Flt-1 [71], а также провоспалительных медиаторов, таких как TLR8, CD14, и белков, связанных с окислительным стрессом [72,73]. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с АФС повышен уровень микрочастиц, продуцируемых моноцитами [74,75], которые могут быть значимым источником тканевого фактора [76].
• Нейтрофилы
  • Способствуют тромбообразованию как в артериальном [77,78], так и в венозном [79,80] и микрососудистом русле [81,82]. Антифосфолипидные антитела (аФЛ), особенно антитела к бета2-гликопротеину I (анти-бета2ГП-I) [83-86], индуцируют экспрессию тканевого фактора нейтрофилами (подобно моноцитам) [85], усиливают гликолитический метаболизм [87] и вызывают высвобождение протромботических внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs) [86]. NETs - это вытянутые внеклеточные «паутинообразные» структуры, состоящие из нейтрофильного хроматина и бактерицидных белков; они могут связывать бактерии и другие организмы и выполняют различные иммунные функции [88,89].
  • У пациентов с АФС наблюдается повышенный уровень NETs [86]. NETs активируют тромбоциты и эндотелиальные клетки, и, в конечном итоге, становятся неотъемлемой частью как венозных [79,80,90,91], так и артериальных тромбов [77,92,93]. В экспериментальных моделях на мышах продемонстрировано, что aФЛ-опосредованный тромбоз крупных вен зависит от NETs [94,95] и адгезии нейтрофилов к стенке сосуда [96,97]. Антитела против NET также повышены у пациентов с АФС, а IgM анти-NET обратно коррелируют с уровнями комплемента C3 и C4, что позволяет предположить, что комплексы NET/анти-NET могут активировать систему комплемента [49].
• Тромбоциты
  • Бета2ГП-I и антитела против бета2ГП-I не связываются с нестимулированными тромбоцитами, то есть, в состоянии покоя между этими антителами и тромбоцитами взаимодействие не происходит.  Однако в условиях сдвигового напряжения (которое возникает в местах с высокой скоростью кровотока, например, у стенок кровеносных сосудов), антитела против бета2ГП-I могут вызывать активацию тромбоцитов через связывание бета2ГП-I с поверхностными рецепторами ApoER2 и GPIb [98]. aФЛ также активируют тромбоциты в присутствии низкого уровня тромбина через митоген-активированную протеинкиназу (MAP-киназу) – так называемым, независимым путем [99]. Антипротромбиновые антитела также активируют тромбоциты в культурах, дополненных протромбином и кальцием [100].  В исследовании модели АФС, проведенном на мышах, было установлено, что тромбоциты, активированные аФЛ, играют важную роль в образовании фибрина в растущем тромбе [101]. В крови пациентов с АФС обнаруживаются повышенные уровни агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов [102], что соответствует активации тромбоцитов на низком уровне [103]. Степень, в которой тромбоцитопения при АФС обусловлена активацией (и последующим удалением) тромбоцитов, снижением их жизнеспособности под влиянием циркулирующих факторов, таких как нейтрофильный кальпротектин [104], или клиренс через антитромбоцитарные антитела, вероятно, варьирует от пациента к пациенту [105-107].

Присутствие аФЛ, по-видимому, нарушает активность естественных антикоагулянтных белков, включая белки S и C, а также фибринолитической системы, которая расщепляет фибрин.

Протеин С

Одним из первых выявленных механизмов тромбообразования при АФС стало ингибирование антикоагулянтной активности in vitro. аФЛ ингибируют активацию протеина С и снижают способность активированного протеина С инактивировать факторы V и VIII, что приводит к развитию резистентности к активированному протеину С [50,108-111].

Антитромбиновая активность

аФЛ также снижают активность антитромбина (АТ), ингибируя связывание гепарина, необходимое для полной активации АТ [112]. аФЛ, направленные против тромбина, могут дополнительно уменьшать инактивацию тромбина антитромбином [113], а антитела против активированных факторов X и IX также мешают отрицательной регуляции со стороны AT [114,115].

Фибринолиз

аФЛ могут ингибировать фибринолиз путем нейтрализации способности бета2ГП-I стимулировать tPA-опосредованную (tPA - активатор тканевого плазминогенf) активацию плазминогена и фибринолиз [116]. Кроме того, у пациентов с АФС обнаруживаются антитела, подавляющие активность tPA и других компонентов фибринолитической системы [117,118].

Взаимодействие с прокоагулянтными путями

У пациентов с положительным волчаночным антикоагулянтом (ВА) и/или анти-бета2ГП-I антителами наблюдается подавление ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), что усиливает активность тканевого фактора [119,120]. Также сообщалось, что антитела против бета2ГП-I снижают способность бета2ГП-I подавлять VWF-зависимую (VWF - фактор фон Виллебранда) агрегацию тромбоцитов, [121]. Повышенный уровень фактора XI был определен как фактор риска тромбоза в общей популяции [122]. У пациентов с АФС уровень активной свободной тиоловой формы фактора XI выше, чем у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу [123].

Аннексин А5

Аннексин А5 связывается с фосфатидилсерином (ФС), образуя двухмерную решетку или «антикоагулянтный щит», которая покрывает открытые фосфолипиды на поверхности клеток [124]. Комплекс бета2ГП-I и анти-бета2ГП-I разрушает этот защитный экран, обнажая прокоагулянтный фосфатидилсерин и способствуя тромбообразованию [125,126]. Интересно, что противомалярийный препарат гидроксихлорохин стабилизирует аннексин V in vitro [127,128] и демонстрирует эффективность против тромбоза, опосредованного аФЛ, в исследованиях, проведенных на мышах [129].

Комплемент представляет собой систему из более чем 50 белков, участвующих в врожденном иммунитете и связывающих воспалительный ответ с коагуляционными путями [130]. На мышиных моделях тромбоз, связанный с АФС, можно воспроизвести путем прямого повреждения сосудов или введения липополисахарида с последующей пассивной передачей аФЛ, полученных от пациента. В этих моделях тромбоз, усиленный аФЛ, ослабляется в присутствии ингибиторов комплемента или при инактивации генов, предотвращающих экспрессию белков комплемента, таких как C3, C5 и C6 [131-133]. Активация комплемента способствует тромбообразованию посредством множества механизмов, включая C5a- и C3a-опосредованную активацию нейтрофилов и моноцитов [85,134], активацию тромбоцитов, активацию эндотелия и протромботические изменения, вызываемые непосредственно C5b-9 (также известным как мембранатакующий комплекс).

В клинических исследованиях сообщалось, что у пациентов с АФС и инсультом наблюдается повышенние уровня C5b-9 [135]. У многих пациентов с АФС наблюдается гипокомплементемия (свидетельствующая о потреблении комплемента) [136] и/или повышенные уровни продуктов активации комплемента Bb и C3a [137]. Исследование с использованием сывороток и очищенных антител против бета2ГП-I пациентов с АФС показало, что эти антитела могут стимулировать комплемент-опосредованную гибель клеток через осаждение C5b-9 на клеточной поверхности [138]. Этот анализ, называемый модифицированным тестом Хэма, измеряет опосредованный комплементом лизис клеток. Активация комплемента в модифицированном анализе Хэма коррелирует с тройной позитивностью (наличие трех типов аФЛ, маркер тяжелого заболевания) и рецидивирующим тромбозом.

Единичные сообщения об эффективности ингибитора комплемента экулизумаба при лечении рефрактерного тромбоза у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) и катастрофическим АФС (CAPS) также подтверждают роль комплемента в тромбозе, опосредованном антифосфолипидными антителами [139-141].

Эксперименты на животных показывают, что пассивное введение аФЛ само по себе не вызывает тромбоза без дополнительного воздействия, такого как механическое или химическое повреждение сосудистой стенки, нарушение кровотока или введения иммунного стимулятора (например, липополисахарида). Согласно модели «двух ударов» при АФС, аФЛ наносят первый удар, создавая генерализованное прокоагулянтное состояние, через активацию сосудистых клеток и/или протромботические изменения в коагуляционной и фибринолитической системах. Впоследствии второй удар (часто скрытый) в виде сосудистого повреждения или воспалительного стимула запускает развитие тромбоза.

Хотя во многих случаях тромботического АФС точный инициирующий стимул не всегда очевиден, у большинства людей с КАФС выявляется провоцирующий фактор, такой как инфекция, операция или беременность.

Волчаночный антикоагулянт (ВА), связанный с антителами к бета2ГП-I, по-видимому, связан с большим тромботическим риском, чем ВА, не связанный с бета2ГП-I (отношение шансов [OR] 42,3, 95% ДИ 9,9-194,3 против 1,6, 95% ДИ 0,8-3,9) [142]. Кроме того, риск тромбоза увеличивается с числом положительных тестов на аФЛ, а также при высоких или умеренных титрах антител [2]. В частности, у пациентов с положительными тестами на ВА, антикардиолипиновые (aКЛ) антитела и анти-бета2ГП-I антитела (так называемой, тройной позитивностью) вероятность первого или повторного тромботического события выше, чем у пациентов с одним или двумя положительными тестами [143-146].

Наличие дополнительных факторов риска тромбоза может еще больше повысить риск тромбообразования у пациентов с аФЛ [147-149]. К таким факторам относятся:

• СКВ
• Наследственная тромбофилия
• Рак
• Курение
• Беременность
• Применение эстрогенсодержащих оральных контрацептивов
• Иммобилизация
• Ожирение
• Гипертония
• Гиперхолестеринемия

В крупном популяционном исследовании «случай-контроль» отношение шансов (OR) для ишемического инсульта у женщин с волчаночным антикоагулянтом (LA) составило 43,1 (95% доверительный интервал [CI] 12,2–152,0), увеличиваясь до 87 (95% CI 14,5–523,0) у курящих и до 201 (95% CI 1,9–242) у использующих оральные контрацептивы, содержащие эстроген [150].

В том же исследовании риск инфаркта миокарда увеличился с 5,3 (95% ДИ 1,4-20,8) до 33,7 (95% ДИ 6,0-189,0) у курящих женщин и до 21,6 (95% ДИ 1,9-242,0) у тех, кто принимал эстрогенсодержащие оральные контрацептивы [150].

В другой когорте из 122 пациентов с аФЛ, гипертриглицеридемия была связана с увеличением риска тромбоза в 6,4 раза, наследственная тромбофилия - в 7,3 раза, а антикардиолипиновые (aКЛ) IgG с титром >40 фосфолипидных единиц IgG (G-ФЛ) повышали риск в 2,8 раза [147].

Хотя оба процесса связаны с антифосфолипидным синдромом (АФС), патогенез ранних и поздних потерь беременности различается:

• Ранняя потеря беременности
  • потери в первом триместре обычно связаны с прямым ингибирующим влиянием аФЛ на жизнеспособность, пролиферацию и инвазию трофобласта [153]. Эти нарушения препятствуют правильному прикреплению плаценты к материнской децидуальной оболочке и приводят к выкидышу. Ранняя потеря беременности менее характерна для АФС, по сравнению с осложнениями на поздних сроках, что подробно обсуждается в другом разделе.
• Потеря беременности на поздних сроках
  • поздние акушерские осложнения АФС, такие как задержка роста плода, преэклампсия, преждевременные роды и гибель плода, вероятно, являются следствием как дисфункции трофобласта (приводящей к недостаточному развитию плаценты), так и прямых воспалительных эффектов aФЛ и системы комплемента.

Трофобласты постоянно экспрессируют на своей поверхности бета2ГП-I [154-157]. Исследования влияния aФЛ (и особенно анти-бета2ГП-I) на функцию трофобласта in vitro выявили нарушения сразу в нескольких физиологических процессах:

• Пролиферации [158]
• Инвазивности [156]
• Секреции хорионического гонадотропина человека [156]
• Продукции ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [159]
• Синцитиализации (слиянии) [160].

В то же время исследования, проведенные на клеточных линиях трофобласта (клетках, имитирующих поведение трофобласта в плаценте) показали, что воздействие aФЛ вызывают формирование  провоспалительного фенотипа этих клеток. Это проявляется активацией инфламмасомы NALP3 [161] и секрецией интерлейкина 8 (ИЛ-8) [162].

Таким образом, трофобласты начинают способствовать развитию воспаления, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий матки, снижению материнского кровотока к плаценте, гипоксическому и реперфузионному повреждению. Недостаточное развитие сосудисто-синцитиальных мембран в плаценте у пациентов с антифосфолипидными антителами (аФЛ) может дополнительно ограничивать газообмен и транспорт питательных веществ в третьем триместре [151].

Предполагается, что по мере прогрессирования беременности, накопление антифосфолипидных антител (аФЛ) в плаценте запускает воспалительные реакции, зависящие от Fc-рецепторов (наиболее изучена активация комплемента).

В мышиных моделях «пассивного переноса», поликлональный IgG от пациентов с АФС и высоким титром аФЛ вводят беременным мышам, что приводит к резорбции плода и задержке роста. Основополагающими наблюдениями в этих моделях было то, что мыши с дефицитом C3 компонента комплемента были защищены от повреждения плода, а у диких мышей введение ингибиторов C3-конвертазы оказывало защитный эффект [163].

Другие исследования на мышах показали, что ниже по каскаду комплемента нейтрофилы активируются в зависимости от рецептора C5a [134], а повреждение плода усиливается фактором некроза опухоли (ФНО)-альфа [164] и тканевым фактором [165].

В когортном исследовании беременных пациенток (487 с АФС или СКВ и 204 контрольных) выявлено, что циркулирующие маркеры активации комплемента (Bb и растворимый C5b-9) выше у лиц с АФС или СКВ. Эти маркеры коррелировали с неблагоприятными исходами беременности [166].

Примечательно, что эффективность гепарина в снижении риска потери беременности при АФС частично обусловлена его способностью подавлять активацию комплемента в плаценте [167].