Введение
- Мышечные дистрофии - это наследственная группа прогрессирующих мышечных заболеваний, возникающих в результате дефектов в некоторых генах, ответственных за нормальное функционирование мышц.
- Плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) - это третий наиболее распространенный тип мышечной дистрофии.
- Это сложное генетическое заболевание, характеризующееся в большинстве случаев медленно прогрессирующей мышечной слабостью, затрагивающей мышцы лица, лопатки, плеча, голени и тазобедренного пояса, обычно с асимметричным вовлечением.
Этиология
- Генетика
- Причиной ЛЛПМД является неадекватная экспрессия гена DUX4.
- Ген DUX4 находится в каждой единице макросателлитного массива, известного как D4Z4, расположенного в локусе 4q35.
- Ген DUX4 обычно экспрессируется в эмбриональной ткани, но эпигенетически подавляется в соматических клетках.
- Выключение репрессии DUX4 (дерепрессия) происходит только в контексте разрешающего генетического фона.
- Существуют две генетически различные формы ПЛЛМ: ЛЛПМД1 и ЛЛПМД2, которые вызваны неправильной экспрессией DUX4.
- Различные варианты, включая число повторов D4Z4 в ЛЛПМД1 и гетерозиготные патогенные варианты SMCHD1 - гена в ЛЛПМД2, приводят к релаксации хроматина D4Z4 и аномальной экспрессии DUX4.
- Как ЛЛПМД1, так и ЛЛПМД2 требуют сигнала полиаденилирования, обеспечиваемого разрешающим гаплотипом 4qA.
- Полиаденилированные копии DUX4 остаются стабильными и приводят к развитию ЛЛПМД по механизму токсического усиления функции.
- При отсутствии полиаденилирования копии DUX4 нестабильны, и ЛЛПМД не развивается.
- ЛЛПМД1
- Примерно у 95% пациентов с ЛЛПМД заболевание связано с коротким массивом повторов, который остается после удаления целого числа тандемно расположенных 3,3 kb повторяющихся единиц (называемых D4Z4) в локусе 4q35
- Количество повторений D4Z4 в общей популяции колеблется от 11 до 100.
- У пациентов с ЛЛПМД1 один аллель D4Z4 сокращается (от 1 до 10 повторов), а другой аллель D4Z4 имеет нормальное количество (от 11 до 100 повторов).
- Сокращенные массивы повторов D4Z4 вызваны гипометилированием ДНК, что благоприятствует более расслабленной структуре хроматина, что, в свою очередь, способствует стабильной экспрессии миотоксического DUX4 с 4qA разрешающим гаплотипом.
- В ретроспективном когортном исследовании с участием более 800 пациентов с ЛЛПМД1 степень дистального D4Z4 гипометилирования 4q35 коррелировала с тяжестью и прогрессированием заболевания.
- Существует строгая и обратная зависимость между началом и клинической тяжестью ЛЛПМД и размером патогенного (сокращенного) массива повторов D4Z4.
- Пациенты с одной-тремя повторяющимися единицами D4Z4, как правило, находятся на тяжелом конце спектра заболевания и обычно представлены как «инфантильные» случаи с тяжелой слабостью и более высокой частотой внемышечных проявлений.
- У пациентов с количеством повторов от одного до шести их количество обратно коррелирует с тяжестью заболевания.
- При количестве повторов от 7 до 10 единиц клиническая вариабельность варьируется от бессимптомной до тяжелой, а непенетрантность (отсутствие признаков ЛЛПМД при осмотре) встречается чаще.
- Только примерно половина сокращений повторов D4Z4 массива до размера от 1 до 10 единиц являются патогенными, поскольку массив должен находиться на ЛЛПМД-разрешающем генетическом участке хромосомы 4, который содержит полиморфный сигнал полиаденилирования для DUX.
- ЛЛПМД2
- Приблизительно у 5 % пациентов с ЛЛПМД нет сокращения повторов D4Z4 массива, но наблюдается гипометилирование ДНК на обоих нормальных аллелях D4Z4, что приводит к развитию ЛЛПМД2.
- Пациенты с ЛЛПМД2 обычно имеют меньшее количество повторов D4Z4, от 11 до 20, по сравнению с 11–100 повторами в общей популяции.
- Гетерозиготные патогенные варианты SMCHD1, гена-модификатора хроматина, являются причиной большинства случаев ЛЛПМД2 через релаксацию хроматина D4Z4.
- Белок SMCHD1 представляет собой эпигенетический модификатор, который напрямую связывается с повторами D4Z4, поддерживая подавленное состояние хроматина в соматических клетках посредством метилирования, а его пониженная активность у пациентов с ЛЛПМД2 приводит к гипометилированию повторов D4Z4 массива и, следовательно, к дерепрессии транскрипции DUX4.
- Другие причины ЛЛПМД2 включают редкие патогенные варианты генов DNMT3B и LRIF1, которые приводят к релаксации хроматина.
- Фенотип ЛЛПМД2 клинически неотличим от ЛЛПМД1.
- Пациенты с 8–10 повторами D4Z4 (ЛЛПМД1) и патогенным вариантом гена SMCHD1 (ЛЛПМД2) имеют более тяжелое течение по сравнению с больными членами семьи, у которых есть только один из двух патогенных вариантов.
- Тип наследования
- Тип наследования ЛЛПМД1 является аутосомно-доминантным, однако спорадические случаи часты, поскольку de novo варианты патогенного сокращения локуса D4Z4 составляют от 10 до 30 процентов случаев ЛЛПМД1.
- Наследование ЛЛПМД2 является дигенным, что требует патогенного варианта гена-модификатора хроматина и массива повторов D4Z4 пограничного размера на разрешающем гаплотипе 4qA. Хотя данные ограничены, примерно 60 процентов случаев ЛЛПМД2 являются спорадическими.
Эпидемиология
- По оценкам, распространенность ЛЛПМД составляет от 4 до 12 случаев на 100000 населения; исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что заболеваемость составляет 0,3 на 100 000 человеко-лет.
- ЛЛПМД является третьим по распространенности типом мышечной дистрофии, уступая только дистрофинопатиям (мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера) и миотоническим дистрофиям.
Клиника
Фенотипы
Методы дообследования
Диагностика
Дифференциальный диагноз
Лечение
Прогноз
Исходы беременности
