Поделиться статьей

Побочные эффекты неселективных НПВП

05.11.2024
Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются при различных заболеваниях благодаря своим анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствам. Этот класс препаратов один из самых распространенных в мире.

Общие сведения

Многие токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) связаны с их основным механизмом действия — ингибированием синтеза простагландинов. Все доступные неселективные НПВП (нсНПВП) обычно ингибируют обе изоформы циклооксигеназы (ЦОГ), ЦОГ-1 и ЦОГ-2, за исключением неацетилированных салицилатов. Ряд факторов может повысить риск развития побочных эффектов, связанных с приемом НПВП. К ним относятся доза препарата, лекарственное взаимодействие и сопутствующие заболевания. Последние два фактора чаще встречаются у пожилых людей [1]. По прогнозам Центра по контролю и профилактике заболеваний США, по мере старения населения будет наблюдаться значительный рост распространенности дегенеративных и воспалительных ревматических заболеваний. Это, вероятно, приведет к параллельному увеличению использования НПВС. Увеличение использования НПВП в стареющей популяции приведет к росту числа нежелательных явлений, связанных с применением НПВП. По оценкам специалистов, 5-7% госпитализаций связаны с побочными эффектами лекарственных препаратов, и из них около 11-12% приходится на госпитализации, вызванные побочными эффектами неаспириновых НПВП, которые затрагивают желудочно-кишечный тракт, нервную систему, почки или вызывают аллергические реакции [2,3].

Учитывая общие механизмы действия этих препаратов и влияние других факторов, повышающих риск развития побочных эффектов, трудно назвать «самый безопасный» нсНПВП. Например, многие врачи считают, что ибупрофен вполне безопасен, и это действительно так, если препарат используется в минимально возможной дозе. Однако увеличение дозы любого НПВП связано с повышением риска развития большинства сопутствующих токсических эффектов.

Взаимодействие лекарственных препаратов также может быть источником побочных эффектов. Например, потенциально клинически значимое взаимодействие между ибупрофеном и аспирином, называемое «аспиринорезистентностью», наблюдалось в анализах тромбоцитов ex vivo, когда ибупрофен назначался здоровым людям перед приемом аспирина. Подобные эффекты, которые также зависят от времени приема препарата, были продемонстрированы при использовании напроксена и могут возникать при использовании других НПВП.

Минимизация токсичности НПВП также зависит от тщательной оценки пациента на предмет выявления тех особенностей или сопутствующих заболеваний, которые повышают риск развития токсичности, вызванной НПВП. В качестве примера были идентифицированы факторы риска развития токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт, острой почечной недостаточности и неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов, такие как желудочно-кишечные заболевания в анамнезе, снижение функции почек или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе соответственно.

Острая передозировка неселективных НПВП

Случайное или преднамеренное употребление однократной дозы нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), превышающей рекомендованную, обычно хорошо переносится и, как правило, не вызывает серьезных побочных эффектов. Однако такие случаи могут сопровождаться приемом других анальгетиков, что может иметь более серьезные последствия. Среди этих препаратов важно учитывать салицилаты и ацетаминофен.

Симптомы острой передозировки НПВП неспецифичны и чаще всего протекают бессимптомно; если симптомы все же возникают, то наиболее распространенными из них являются тошнота, рвота, сонливость, нечеткость зрения и головокружение.

Клинические и лабораторные особенности, оценка и лечение острого отравления НПВП подробно представлены отдельно.

Влияние неселективных НПВП на желудочно-кишечный тракт

Неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (нсНПВП) обладают потенциально значимыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, к которым относятся диспепсия, язвенная болезнь и кровотечения.

Риск развития токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт повышается при наличии одного или нескольких из следующих факторов: предшествующий анамнез заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, кровотечение), возраст > 60 лет, высокая доза НПВП, одновременное применение глюкокортикостероидов, одновременное применение антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина, клопидогреля) и антикоагулянтов (например, антагонистов витамина К, гепарина, прямых ингибиторов тромбина и прямых ингибиторов фактора Xa).

Длительное, а не кратковременное применение, нелеченая инфекция Helicobacter pylori и прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) также могут повысить риск кровотечения или перфорации.

Влияние неселективных НПВП на почки

Неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (нсНПВП) обладают потенциально серьезными побочными эффектами на почки, которые подробно обсуждаются отдельно.

  • Развитие острой почечной недостаточности вследствие сужения почечных сосудов. Возможны и другие варианты токсического воздействия на почки.
  • Умеренное ухудшение течения артериальной гипертензии
  • Нарушения водно-электролитного обмена, включая гиперкалиемию, гипонатриемию и отеки.
  • Повышенный риск развития новообразований почек.

Риск развития острой почечной недостаточности повышен у пациентов с существующим заболеванием клубочков, почечной недостаточностью, гиперкальциемией, при состояниях эффективного уменьшения объема жидкости (таких как сердечная недостаточность и цирроз), а также при истинном дефиците объема жидкости вследствие потерь ионов и воды через желудочно-кишечный тракт или почки.

Влияние неселективных НПВС на сердечно-сосудистую систему

Неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (нсНПВП) обладают разнообразным действием на сердечно-сосудистую систему. Было показано, что долговременное, а также кратковременное применение увеличивает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, также они могут в умеренной степени усугублять сердечную недостаточность.

Некоторые нсНПВС могут препятствовать антитромбоцитарной активности аспирина. Эти вопросы и факторы, повышающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов, подробно обсуждаются отдельно.

Влияние неселективных НПВС на печень
Общая информация

Повышение уровня аминотрансфераз (трансаминаз) в сыворотке крови обычно связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), однако печеночная недостаточность встречается довольно редко [4-11]. Общий риск клинически выраженного поражения печени оценивается всего в 1-8 случаев на 100 000 пациенто-лет употребления препаратов и обусловлен гепатоцеллюлярным повреждением [11]. Гепатотоксичность была отмечена у большинства НПВП, обычно она возникает в первые 6–12 недель лечения и купируется в течение 4–8 недель после отмены препарата.

Клинический спектр и частота побочных эффектов

Незначительное повышение уровня аминотрансфераз не является предиктором острого поражения печени, которое встречается редко [10,11]. Риски только для печени были продемонстрированы в ретроспективном исследовании 625 000 пациентов, которым было выписано более двух миллионов рецептов на НПВП и которые были обследованы на предмет недавно диагностированного острого повреждения печени [10].  Были получены следующие результаты:

  • За четырехлетний период исследования было зарегистрировано 23 случая острого повреждения печени.
  • Частота острого повреждения печени составила 3,7 на 100 000 потребителей НПВП или 1,1 на 100 000 назначений НПВП; ни один из случаев не привел к летальному исходу.
  • Сулиндак был единственным НПВП с существенно более высоким риском, чем в общей группе НПВП; частота повреждения печени при использовании этого препарата составляла 27 на 100 000 назначений. Однако повреждения печени, связанные с сулиндаком и другими НПВП, как правило, были легкими и обратимыми.
  • У пациентов с ревматоидным артритом (РА), принимавших НПВП, риск острого повреждения печени был в 10 раз выше, чем у пациентов с остеоартритом (ОА), лечившихся НПВП. Сопутствующий прием других гепатотоксичных препаратов, вероятно, повышал риск поражения печени у пациентов с РА.
  • Транзиторное незначительное повышение уровня печеночных ферментов не является предиктором НПВП-ассоциированного острого повреждения печени.

Гепатотоксичность, связанная с сулиндаком, была дополнительно изучена в ходе анализа отчетов, представленных в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) [12]. В этом отчете было показано, что повреждения, вызванные сулиндаком, чаще встречались у женщин, чем у мужчин, и были более распространены среди пациентов старше 50 лет.

Сообщалось, что диклофенак вызывает клинические проявления гепатита, включая выявление антинуклеарных антител (ANA) и гистологические признаки хронического активного гепатита [13]. Назначение другого класса НПВП у многих из этих пациентов оказалось безопасным. Сообщалось о тяжелых повреждениях печени, но они встречались крайне редко [14].

Возможный специфический риск, связанный с заболеванием

Было высказано предположение, что нарушения функции печени, вызванные приемом НПВП, могут быть связаны с конкретным заболеванием. Возможная роль основного заболевания была проиллюстрирована в мета-анализе, включающем более 1600 пациентов. В этом анализе изучалось повышение сывороточной концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с РА и ОА, принимавших плацебо, аспирин или диклофенак [15]. Основными факторами, определяющими концентрацию АСТ, оказались исходное значение АСТ, применение аспирина у пациентов с РА и диклофенака у пациентов с ОА. Другими значимыми факторами были продолжительность терапии и, возможно, суточная доза. Повышение АСТ было минимальным и не было связано с возникновением клинически выраженного гепатита.

В других исследованиях, аспирин вызывал повышение концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови у 40 % пациентов с активным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) [4-6,10]. Некоторые из этих событий имели серьезные последствия для печени, такие как гепатит. Однако сегодня аспирин при ЮИА применяется редко.

Данные лабораторных исследований

Гепатотоксичность встречается редко, и экономическая эффективность мониторинга уровня трансаминаз в сыворотке крови остается неясной. Однако если отмечается повышение уровня аминотрансфераз (более чем в три раза по отношению к верхней границы нормы), снижение уровня сывороточного альбумина (что свидетельствует о нарушении синтеза, вызванном препаратом) или удлинение международного нормализованного отношения (МНО), следует заподозрить токсическое действие НПВП и прекратить прием потенциально опасного препарата.

Анафилаксия и анафилактические реакции на неселективные НПВП

Сообщалось об анафилаксии на неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (нсНПВП), которая, как предполагается, является иммунологической реакцией, опосредованной иммуноглобулином (Ig) E. Симптомы анафилаксии включают (но не ограничиваются ими) крапивницу, ангионевротический отек, генерализованный зуд, тахикардию или брадикардию, гипотонию, аритмию, тошноту и рвоту, головную боль и головокружение. Анафилаксия и другие аллергические и псевдоаллергические реакции в ответ на прием НПВП подробно рассмотрены в другом разделе.

Влияние неселективных НПВП на дыхательную систему

НПВП редко вызывают проблемы с легкими, хотя реальная частота побочных явлений неизвестна. Основные побочные эффекты, которые могут возникнуть, включают бронхоспазм (который может быть тяжелым) и эозинофильные легочные инфильтраты.

Бронхоспазм

Лечение НПВП, ингибирующими циклооксигеназу (ЦОГ)-1 (неселективными) может способствовать развитию острого воспаления дыхательных путей у пациентов с «аспирин-индуцированным респираторным заболеванием» (АИРЗ). Это может проявляться в виде бронхоспазма у людей с бронхиальной астмой или в виде острых приступов гиперемии, инъецированности конъюнктивы, заложенности носа и бронхоспазма у людей с воспалением, затрагивающим весь дыхательный тракт. Последнее бывает трудно отличить от анафилаксии. Пациенты с АИРЗ могут иметь сопутствующий хронический риносинусит и полипоз полости носа.

В отличие от неселективных НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2 гораздо реже вызывают АИРЗ у пациентов с этим синдромом.

Таким образом, неблагоприятные эффекты нсНПВП при АИРЗ, по-видимому, связаны с ингибированием ЦОГ-1. Неблагоприятные респираторные эффекты НПВП подробно обсуждаются отдельно.

Легочные эозинофильные инфильтраты

Синдром легочных инфильтратов с эозинофилией может возникать у пациентов, принимающих НПВП, но это очень редкое явление [16]. Неизвестно, связан ли этот синдром с конкретными НПВП или с классом препаратов в целом. В одном из обзоров типичная клиническая картина включала лихорадку, кашель, одышку, инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки и абсолютную периферическую эозинофилию [16,17]. При патологоанатомическом исследовании биопсийного материала были обнаружены слабо выраженные гранулемы с эозинофилами. Для купирования заболевания потребовалось назначение глюкокортикоидов и отмена лекарственного препарата, вызвавшего данные проявления.

Влияние неселективных НПВП на кроветворение (гематологические эффекты)
Общая информация

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать несколько типов побочных эффектов на систему кроветворения. К ним относятся идиосинкразические и редкие, но потенциально серьезные реакции, такие как нейтропения и, еще реже, апластическая анемия. Кроме того, НПВП могут повышать риск кровотечения за счет нескольких механизмов: все неспецифические НПВП оказывают прямое воздействие на тромбоциты, подавляя их функцию путем снижения адгезии и агрегации тромбоцитов, что может быть особенно проблематичным у пациентов, принимающих другие антитромбоцитарные препараты или антикоагулянты. Кроме того, взаимодействие НПВП с некоторыми другими лекарственными препаратами может также повысить риск кровотечения.

Нейтропения и апластическая анемия

Нейтропения является редким осложнением терапии НПВП и, вероятно, встречается менее чем у 1% пациентов. Нейтропения может быть вызвана приемом любого из НПВП. Исследование случай-контроль показало, что отношение шансов (ОШ) возникновения нейтропении у пациентов, получавших НПВП, составило 4,2 по сравнению с контрольной группой [18]. Показатель OШ немного снизился до 3,5, когда были исключены пациенты, получавшие лечение фенилбутазоном или индометацином. Не было выявлено конкретных факторов риска для возникновения события и рисков, связанных с приемом отдельных препаратов НПВП; однако количество пациентов, получавших лечение одним конкретным НПВП, вероятно, было слишком мало, чтобы показать разницу между препаратами. Некоторые из ранних НПВП (например, фенилбутазон и, в меньшей степени, индометацин) были связаны с повышенным риском угнетения костного мозга (т.е. апластической анемии). Фенилбутазон используется редко и недоступен во многих странах.

Антитромбоцитарный эффект

НПВП оказывают антитромбоцитарный эффект за счет ингибирования изоформы циклооксигеназы (ЦОГ)-1, что приводит к снижению выработки тромбоксана А2 (ТхА2) [19]. TxA2 высвобождается тромбоцитами в ответ на воздействие ряда агонистов, стимулирует агрегацию новых тромбоцитов и приводит к агрегации тромбоцитов. Этот эффект имеет терапевтическое применение, например, использование аспирина в качестве профилактического лекарственного препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца. Однако этот же эффект имеет потенциально негативные последствия для других групп пациентов:

  • Пациенты с уже имеющимися дефектами тромбоцитов
    • следует избегать применения НПВП у пациентов с уже имеющимися качественными или количественными дефектами тромбоцитов (например, из-за уремии или болезни Виллебранда) и у пациентов с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <50 000/мкл).
    • неацетилированные салицилаты или селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются более безопасными терапевтическими альтернативами для таких пациентов.
    • дозы селективных ингибиторов ЦОГ-2 должны оставаться в пределах рекомендуемых диапазонов доз (например, 1,5-3 г/сут для сальсалата), чтобы избежать ингибирования ЦОГ тромбоцитов, которое может произойти при приеме более высоких доз.
  • В течение предоперационного периода
    • НПВП, как правило, следует отменить за четыре-пять периодов полувыведения препарата перед операцией. Однако период полувыведения плохо коррелирует с ингибированием ЦОГ и влиянием на агрегацию тромбоцитов [20,21]. Кроме того, связь между временем прекращения приема НПВП и интра- и послеоперационными клиническими кровотечениями не вполне определена. Для большинства НПВП функция тромбоцитов нормализуется в течение трех дней после прекращения приема, что позволяет предположить, что прием НПВП следует прекратить не позднее чем за три дня до операции. У здоровых людей, принимающих ибупрофен в течение недели, функция тромбоцитов приходит в норму в течение 24 часов после приема последней дозы [22]; таким образом, прием ибупрофена можно прекратить за 24 часа до операции.
    • Аспирин необратимо ингибирует ЦОГ тромбоцитов, и у тромбоцитов отсутствует механизм для выработки новой ЦОГ. Таким образом, если аспирин необходимо отменить в связи с запланированной операцией, пациенты должны прекратить его прием как минимум за неделю до запланированного хирургического вмешательства, чтобы дать организму возможность выработать новые тромбоциты, которые не подвергались воздействию аспирина [19].

Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на тромбоциты, поскольку активность ЦОГ-2 в тромбоцитах не обнаружена.

Одновременная терапия низкими дозами аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и селективными ингибиторами ЦОГ-2 в связи с другими заболеваниями может потенциально увеличить риск неблагоприятных желудочно-кишечных событий, но обычно хорошо переносится. И НПВП, и низкие дозы аспирина, как правило, можно использовать одновременно. Однако, ни один из селективных ингибиторов ЦОГ-2 не был оценен в крупных исследованиях на предмет кардиопротективного эффекта, и они не заменяют терапию аспирином.

Как уже упоминалось, одновременное применение низких доз аспирина и селективных ингибиторов ЦОГ-2 может изменить благоприятное сердечно-сосудистое воздействие аспирина.

Взаимодействие с антиагрегантами и антикоагулянтами

Комбинация НПВП, обладающих антиагрегантным эффектом с другими антиагрегантами (например, аспирин или клопидогрел) или антикоагулянтами (например, варфарин и другие антагонисты витамина К, гепарин и ингибиторы фактора Xa) значительно увеличивает риск кровотечений по сравнению с применением только НПВП или только этих препаратов [23-25]. НПВП также могут повышать риск кровотечения за счет эффектов, увеличивающих международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, принимающих антагонисты витамина К.

Сочетанные эффекты НПВП с другими препаратами, также влияющими на риск кровотечения

  • Риск кровотечения может дополнительно увеличиваться при одновременном применении НПВП с другими препаратами, которые независимо повышают этот риск [26-28], как показано в следующих исследованиях:
    • В крупной когорте пациентов, наблюдаемых после постановки диагноза фибрилляции предсердий и начавших приём варфарина, аспирина или клопидогрела, было отмечено увеличение абсолютного риска серьёзного кровотечения через три месяца после 14-дневного воздействия НПВП, по сравнению с отсутствием воздействия НПВП [26,27]. Абсолютное увеличение риска кровотечения варьировалось от 2,1 до 2,5 случаев кровотечений на 1000 пациентов.
    • В другом когортном исследовании, проведенном с использованием датского национального регистра пациентов, изучался риск кровотечений (требующих госпитализации) в связи с приемом НПВП у пациентов, получавших антитромботическую терапию после впервые перенесенного инфаркта миокарда (и выживших через 30 дней после этого) [28]. Кровотечения наблюдались у 8,5% пациентов. У пациентов, получавших НПВП в дополнение к аспирину, клопидогрелу, пероральным антикоагулянтам или их комбинации, риск был значительно выше по сравнению с пациентами, принимавшими аспирин или другие антикоагулянты без назначения НПВП (показатели заболеваемости на 100 человеко-лет составили 4.2, 95% ДИ 3.8-4.6, против 2.2, 95% ДИ 2.1-2.3).  В многомерном анализе, риск кровотечения удваивался у пациентов, принимавших НПВП (отношение рисков [HR] 2,02, 95% CI 1,81-2,26). Большинство пациентов исследования (более 90%) принимали неселективные НПВП. Повышение риска кровотечений наблюдалось уже в первые три дня приема НПВП. Одновременное применение НПВП с антитромбоцитарными препаратами у этих пациентов также было связано с увеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Взаимодействие лекарственных препаратов, увеличивающее международное нормализованное отношение

  • Кроме того, при одновременном применении НПВП и антагонистов витамина K (например, варфарина) может произойти клинически выраженное увеличение МНО. Это было показано в исследовании 112 голландских пациентов, получавших пероральный антикоагулянт аценокумарол и принимавших НПВП (диклофенак, напроксен или ибупрофен) [29]. У двенадцати пациентов (11%) МНО увеличилось оказалось более шести. Таким образом, требуется более частый контроль показателя МНО, если к антикоагулянтной терапии варфариновыми производными добавляется НПВП или изменяется доза любого из этих препаратов.
  • Такое влияние на МНО чаще всего наблюдается при сочетании антагониста витамина К с неселективными НПВС и, как правило, не наблюдается при использовании ЦОГ-2-селективных НПВС, хотя иногда это явление может наблюдаться и при использовании ЦОГ-2-селективных препаратов.

Сочетание НПВП и антидепрессантов

Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. Этот риск, который может быть связан с влиянием на серотонин тромбоцитов, еще больше возрастает при использовании в комбинации с НПВП [30].

Кроме того, хотя ни НПВП, ни антидепрессанты сами по себе не были связаны с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, ретроспективное общенациональное когортное исследование среди корейцев показало, что комбинация НПВП с антидепрессантами, независимо от класса антидепрессантов, незначительно, но статистически достоверно увеличивала риск внутричерепного кровоизлияния в течение 30 дней совместного применения по сравнению с использованием только антидепрессантов (HR 1.6, 95% CI 1.32-1.85) [31]. Абсолютные риски таких кровотечений были относительно низкими (5,7 против 1,6 на 1000 человеко-лет).

Влияние неселективных НПВП на процессы озлокачествления

Снижение риска развития многих злокачественных новообразований, включая рак толстой кишки, простаты и молочной железы, было описано при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и подробно рассмотрено в других источниках [32-34].

Однако в ряде исследований было высказано предположение, что неселективные НПВП могут быть связаны с повышенным риском развития новообразований почек [35,36]. Регулярное применение (не менее двух доз в неделю) неаспириновых НПВП, но не аспирина или ацетаминофена, было связано с повышенным риском развития новообразований почки в исследовании, включающем почти 127 000 человек, данные по которым собирались в течение 16-20 лет наблюдения (относительный риск для лиц, принимавших неаспириновые НПВП, по сравнению с лицами, не принимавшими их, составил 1,51, 95% ДИ 1,12-2,04) [35]. Риск возрастал с увеличением продолжительности употребления и не зависел от других известных факторов риска, включая ожирение, артериальную гипертензию и курение. Однако абсолютный риск был очень мал: разница в абсолютном риске для лиц, принимавших и не принимавших неаспириновые НПВП, составила 9,2 и 10,9 на 100 000 человеко-лет для женщин и мужчин, соответственно [37].

Влияние неселективных НПВП на нервную систему, слух и зрение

Эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

  • Сообщаемые побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) со стороны ЦНС включают асептический менингит, психоз и когнитивные нарушения [38-40]. Применение индометацина связано с такими побочными эффектами со стороны ЦНС, как головная боль.
    • Психоз и когнитивные нарушения
      • чаще встречаются у пожилых пациентов, особенно при использовании индометацина, который связан с такими побочными эффектами, как головная боль и изменение психического статуса.
      • Таким образом, индометацин следует назначать гериатрическим пациентам с осторожностью, обращая пристальное внимание на изменения психического статуса.
      • Дозы НПВП в целом должны быть сведены к минимуму, насколько это возможно у данных пациентов.
    • Асептический менингит
      • по-видимому, чаще встречается у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), получающих лечение НПВП класса фенилпропионовых кислот (например, ибупрофен, напроксен);
      • Однако связь с препаратом следует рассматривать у любого пациента с асептическим менингитом, принимавшим НПВП.

Шум в ушах и потеря слуха

  • Шум в ушах и потеря слуха являются распространенными проблемами у пациентов, которым назначают высокие дозы салицилатов.
  • Хотя этот побочный эффект может возникать при применении всех доступных НПВП, он реже наблюдается среди несалицилатных НПВП.
  • Шум в ушах (тиннитус) обычно обратим после прекращения терапии и является хорошим предупредительным признаком для выявления пациентов, у которых развиваются высокие концентрации препарата в крови.
  • Однако у пациентов крайних возрастных групп она может быть не столь выраженной [40].
  • Хроническое применение ибупрофена также было связано с повышенным риском потери слуха [41].

Глазные проявления

  • Глазные проявления НПВП обычно не имеют клинического значения.
  • К ним относятся отложение кристаллов препарата в роговице и, редко, развитие отека роговицы. Последнее является обратимым, хотя при наличии отека роговицы оно может влиять на зрение.
  • Также были зарегистрированы редкие идиосинкратические и казуистические случаи, включая повреждения зрительного нерва, природа которых остается плохо понятной [38].
Влияние неселективных НПВП на кожу

При использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) могут развиваться различные кожные реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, встречаются редко. Кореподобные высыпания, фиксированная эритема, крапивница также встречаются при приеме препаратов этого класса.

Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД)

Характеризуются пузырьковыми поражениями кожи, которые могут начинаться как эритема, а при ССД также могут появляться мишенеподобные очаги на любом участке тела. В обоих случаях могут возникать пузыри или язвы на слизистых оболочках.

В одном из исследований, включавшем 373 случая ТЭН или ССД и 1720 контрольных случаев, наибольший риск (относительный риск 34) имели НПВП класса производных оксикамовой кислоты (пироксикам и теноксикам), тогда как относительный риск был ниже для диклофенака и ибупрофена (4,1 и 5,3, соответственно) и не был значительно повышен для кетопрофена [42]. Тем не менее, даже при использовании пироксикама или теноксикама, предполагаемая частота возникновения токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивенса-Джонсона составляет 1 случай на 100 000 пациентов в течение первых восьми недель лечения. Частота случаев ССД и ТЭН, зарегистрированных спонтанно для дифлунисала, сулиндака, оксапрозина и этодолака, была «сопоставима» с частотой для пироксикама в США [42].

Псевдопорфирия

В результате применения НПВП могут возникать пузыри на участках кожи, подвергающиеся воздействию солнечного света. Это явление известно как псевдопорфирия.

Влияние неселективных НПВП на лечение травм опорно-двигательной системы
Влияние на заживление переломов

Сообщалось о незначительном повышении риска несращения костей у пациентов с переломами, при применении неселективных НПВП или селективных ингибиторов циклооксигеназы 2. Это связано с тем, что простагландины, которые ингибируются этими препаратами, играют ключевую роль в процессе заживления костей. Однако причинно-следственная связь не была доказана, и влияние этих препаратов на заживление переломов у людей остается неопределенным. Эксперты не рекомендуют избегать применения этих лекарственных препаратов у пациентов с переломами, учитывая очень малый абсолютный риск несращения.

В систематическом обзоре и метаанализе 2010 года, включающем 11 исследований «случай-контроль» и когортных исследований, которые сравнивали 2067 пациентов, принимавших НПВП, и 9984 пациентов из контрольной группы не принимавших НПВП, было обнаружено, что степень риска (отношение шансов [OR]) несращения была значительно повышена у пациентов, принимавших НПВП, при анализе как исследований среднего качества по переломам длинных костей, так и более качественных исследований по спондилодезу (OR 3,0, 95% ДИ 1,6-5,6) [43]. Однако, когда рассматривались только исследования высокого качества, значительного увеличения риска не наблюдалось (ОR 2,2, 95% ДИ 0,8-6,3). Рандомизированных исследований, которые можно было бы включить в мета-анализ, не было.

Учитывая ретроспективный характер этих исследований, неясно, способствовало ли применение НПВП возникновению несрастающихся переломов или стало следствием их использования для лечения болезненных не заживающих переломов. Поскольку несращение является редким событием (примерно 1% для переломов длинных костей) при современных схемах лечения, исследования с достаточной мощностью должны быть очень крупными, чтобы продемонстрировать наличие взаимосвязи, если таковая существует. В крупнейшем исследовании, включенном в метаанализ, в котором участвовала когорта из почти 10 000 пациентов с переломами диафиза плечевой кости, анализировалось время применения препарата в отношении риска несращения [44]. Воздействие НПВП или опиоидов в период от 61 до 90 дней после перелома было связано с несращением перелома; однако воздействие любого из этих классов препаратов в более ранние периоды заболевания не имело значительной корреляции с этим осложнением. Вероятно, данное наблюдение указывает на развитие болезненных незаживающих переломов, которые затем требуют использования либо НПВП, либо опиоидов для анальгезии, а не на то, что применение НПВП приводит к несращению.

Влияние на травмы сухожилий

Согласно исследованиям на животных, высказана гипотеза, что может быть неблагоприятное воздействие некоторых НПВП (как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2) на заживление травм сухожилий и связок, для лечения которых НПВП часто применяются [45,46]. Однако в настоящее время нет опубликованных данных о таких эффектах у человека. Широкое применение НПВП у таких пациентов основывается на положительном опыте клиницистов и пациентов, хотя многие из этих травм также заживают без специфического лечения.

Применение неселективных НПВП у особых групп населения

Беременность и лактация

Безопасность НПВП во время беременности и лактации обсуждается отдельно.

Пожилые пациенты

НПВП следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов и, как правило, на ограниченный срок, учитывая повышенный риск токсичности в этой группе населения, включая желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции почек и сердечную недостаточность.

Пациенты с COVID-19

Множество крупных обсервационных исследований не обнаружили связи между использованием НПВП и повышенным риском неблагоприятных исходов при инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [47-51], что вызывало вопросы в начале пандемии 2019 года (COVID-19) [52]. В качестве примера, в когортном исследовании с попарным сопоставлением по баллам предрасположенности, проводилось наблюдение за взрослыми пациентами в возрасте от 18 лет с диагнозом остеоартрит в 2020 году — более 13,200 пациентов, которым были назначены НПВП (исключая местные препараты). Этих пациентов сравнили с более чем 12,450 пациентами, которым были назначены либо ацетаминофен с кодеином, либо дигидрокодеином [47]. В ходе последующего наблюдения частота предполагаемого/подтвержденного COVID-19 составила 15,4 и 19,9 на 1000 человеко-лет в группах, принимавших НПВП, и в группах сравнения соответственно. Скорректированные коэффициенты риска (HR) в анализах с сопоставлением показателей предрасположенности для консультаций первичной медико-санитарной помощи с подозрением/подтвержденным диагнозом COVID-19 составили 0,79 (95% ДИ 0,57–1,11), а для последующей смертности — 0,85 (95% ДИ 0,61–1,20) без увеличения риска при использовании НПВП. Еще одно очень крупное обсервационное исследование из Великобритании также не выявило ассоциации между исходами COVID-19 и использованием НПВП [48], как и национальное когортное исследование из Дании [49] и мета-анализы 2021 года [50,51].

Резюме
  • Обзор неселективных НПВП
    • Влияние на желудочно-кишечный тракт, нервную систему, почки, аллергические реакции неаспириновых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) являются причиной примерно 12% госпитализаций, связанных с побочными эффектами лекарственных препаратов.
    • Многие токсические эффекты НПВП связаны с их основным механизмом действия — ингибированием синтеза простагландинов.
    • Минимизация токсичности НПВП зависит от тщательной оценки факторов риска у пациента, которые повышают риск развития токсичности при приеме НПВП — специфических факторов, увеличивающих риск острого почечного повреждения или повреждения желудочно-кишечного тракта.
  • Острая передозировка НПВП
    • Случайное или преднамеренное употребление большей, чем рекомендовано, дозы НПВП, которая обычно хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.
    • Однако такой прием может сопровождаться приемом других анальгетиков, которые могут иметь более серьезные последствия, например, салицилатов или ацетаминофена.
  • Влияние на желудочно-кишечный тракт, почки и сердечно-сосудистую систему
    • неселективные НПВП оказывают клинически важное воздействие на желудочно-кишечный тракт, почки и сердечно-сосудистую систему.
    • Нежелательные гастроинтестинальные эффекты включают диспепсию, пептическую язву и кровотечение.
    • Нежелательные эффекты со стороны почек включают острую почечную недостаточность из-за сужения почечных сосудов, усугубление артериальной гипертензии, а также нарушения водно-электролитного баланса и водно-электролитных нарушений.
    • Кроме того, риск развития новообразований почки может увеличиваться.
    • Кардиоваскулярные эффекты включают вмешательство некоторых препаратов в антиагрегантную активность аспирина, влияние на кардиоваскулярные события, такие как инфаркт миокарда и инсульт, а также ухудшение сердечной недостаточности.
  • Повреждение печени
    • повышение уровня аминотрансфераз (трансаминаз) в сыворотке крови часто связано с применением НПВП.
    • Однако это повышение обычно слабо выражено и обратимо, а печеночная недостаточность встречается довольно редко.
    • Эти изменения могут быть более частыми при использовании некоторых НПВП (например, сулиндака, диклофенака и аспирина), а также у пациентов, принимающих другие гепатотоксичные препараты или имеющих определенные заболевания, включая ювенильный идиопатический артрит (ЮИА).
    • При повышении уровня аминотрансфераз более чем в три раза от верхней границы нормы, снижении уровня сывороточного альбумина или увеличении протромбинового времени следует отменить потенциально опасный препарат.
  • Влияние на дыхательную систему и аллергические реакции
    • Побочные эффекты со стороны легких встречаются редко; включают бронхоспазм и легочные эозинофильные инфильтраты.
    • Бронхоспазм может возникнуть в результате состояния, известного как «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (АИРЗ), которое, по-видимому, связано с ингибированием циклооксигеназы-1.
    • Пациенты с AИРЗ могут иметь сопутствующий хронический риносинусит и полипы полости носа; воспаление, затрагивающее все дыхательные пути, у некоторых пациентов трудно отличить от анафилаксии.
    • Также сообщалось об анафилаксии при приеме НПВП, которая, как предполагается, является иммунологической реакцией, опосредованной иммуноглобулином (Ig) E.
  • Влияние на систему кроветворения
    • Неселективные НПВП обладают рядом важных гематологических эффектов.
    • Антитромбоцитарный эффект НПВП, обусловленный ингибированием ЦОГ-1, приводит к снижению выработки тромбоксана А2, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов.
    • Следовательно, неселективные НПВП следует избегать у пациентов с существующими нарушениями функции тромбоцитов, а также их следует отменять в предоперационный период как минимум за четыре-пять периодов полувыведения препарата.
    • Длительный прием аспирина незначительно повышает риск геморрагического инсульта.
    • Применение неселективных несалицилатных НПВП вместе с варфарином может увеличить международное нормализованное отношение (МНО) и риск кровотечения из-за дополнительного антитромбоцитарного эффекта.
    • Апластическая анемия наиболее часто ассоциирована с некоторыми из ранних НПВС (например, фенилбутазоном и индометацином); нейтропения наблюдается менее чем у 1% пациентов.
  • Влияние на нервную систему
    • Побочные эффекты НПВП со стороны центральной нервной системы (ЦНС) включают асептический менингит, психоз и когнитивные нарушения.
    • Шум в ушах и потеря слуха — распространенные проблемы, особенно при приеме высоких доз салицилатов, но могут возникать при приеме любого НПВП.
    • Шум в ушах обычно проходит после прекращения терапии препаратом и является хорошим предупреждающим знаком, позволяющим выявить некоторых пациентов, у которых повышается уровень препарата в крови.
  • Кожные реакции
    • При применении НПВП могут развиваться различные кожные реакции.
    • Тяжелые, потенциально опасные для жизни реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), встречаются нечасто.
    • Также встречаются кореподобная сыпь и крапивница.
  • Заживление мышечно-скелетных травм
    • Небольшое увеличение риска несращения у пациентов с переломами костей было отмечено при использовании НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2.
    • Однако причинно-следственная связь не доказана, и эксперты не рекомендуют избегать использования этих лекарственных препаратов у пациентов с переломами, учитывая очень небольшой абсолютный риск несращения.
Список литературы
  1. Davis JS, Lee HY, Kim J, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in US adults: changes over time and by demographic. Open Heart 2017; 4:e000550.
  2. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329:15.
  3. Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S, et al. Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. Br J Clin Pharmacol 2007; 63:136.
  4. Carson JL, Strom BL, Duff A, et al. Safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with respect to acute liver disease. Arch Intern Med 1993; 153:1331.
  5. García Rodríguez LA, Pérez Gutthann S, Walker AM, Lueck L. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ 1992; 305:865.
  6. Rabinovitz M, Van Thiel DH. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1992; 87:1696.
  7. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:489.
  8. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11:563.
  9. Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:373.
  10. García Rodríguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154:311.
  11. O’Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJM 2003; 96:787.
  12. Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, et al. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993; 104:569.
  13. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1993; 38:744.
  14. Helfgott SM, Sandberg-Cook J, Zakim D, Nestler J. Diclofenac-associated hepatotoxicity. JAMA 1990; 264:2660.
  15. Furst DE, Anderson W. Differential effects of diclofenac and aspirin on serum glutamic oxaloacetic transaminase elevations in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 1993; 36:804.
  16. Goodwin SD, Glenny RW. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated pulmonary infiltrates with eosinophilia. Review of the literature and Food and Drug Administration Adverse Drug Reaction reports. Arch Intern Med 1992; 152:1521.
  17. Laidlaw TM. Pathogenesis of NSAID-induced reactions in aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2018; 4:162.
  18. Strom BL, Carson JL, Schinnar R, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch Intern Med 1993; 153:2119.
  19. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994; 330:1287.
  20. Van Hecken A, Schwartz JI, Depré M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40:1109.
  21. Nunn B, Chamberlain PD. Effect of nabumetone (BRL 14777), a new anti-inflammatory drug, on human platelet reactivity ex vivo: comparison with naproxen. J Pharm Pharmacol 1982; 34:576.
  22. Goldenberg NA, Jacobson L, Manco-Johnson MJ. Brief communication: duration of platelet dysfunction after a 7-day course of Ibuprofen. Ann Intern Med 2005; 142:506.
  23. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993; 153:1665.
  24. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005; 165:189.
  25. Davidson BL, Verheijen S, Lensing AW, et al. Bleeding risk of patients with acute venous thromboembolism taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs or aspirin. JAMA Intern Med 2014; 174:947.
  26. Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, et al. Relation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to serious bleeding and thromboembolism risk in patients with atrial fibrillation receiving antithrombotic therapy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2014; 161:690.
  27. Grymonprez M, Capiau A, Steurbaut S, et al. Pharmacodynamic Drug-Drug Interactions and Bleeding Outcomes in Patients with Atrial Fibrillation Using Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: a Nationwide Cohort Study. Cardiovasc Drugs Ther 2023.
  28. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P, et al. Association of NSAID use with risk of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after myocardial infarction. JAMA 2015; 313:805.
  29. van Dijk KN, Plat AW, van Dijk AA, et al. Potential interaction between acenocoumarol and diclofenac, naproxen and ibuprofen and role of CYP2C9 genotype. Thromb Haemost 2004; 91:95.
  30. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014; 109:811.
  31. Shin JY, Park MJ, Lee SH, et al. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ 2015; 351:h3517.
  32. Rostom A, Dubé C, Lewin G, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2007; 146:376.
  33. Jafari S, Etminan M, Afshar K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis. Can Urol Assoc J 2009; 3:323.
  34. Takkouche B, Regueira-Méndez C, Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1439.
  35. Cho E, Curhan G, Hankinson SE, et al. Prospective evaluation of analgesic use and risk of renal cell cancer. Arch Intern Med 2011; 171:1487.
  36. Lipworth L, Friis S, Blot WJ, et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark. Am J Ther 2004; 11:156.
  37. Choueiri TK, Je Y, Cho E. Analgesic use and the risk of kidney cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Int J Cancer 2014; 134:384.
  38. Hoppmann RA, Peden JG, Ober SK. Central nervous system side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Aseptic meningitis, psychosis, and cognitive dysfunction. Arch Intern Med 1991; 151:1309.
  39. Rodríguez SC, Olguín AM, Miralles CP, Viladrich PF. Characteristics of meningitis caused by Ibuprofen: report of 2 cases with recurrent episodes and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:214.
  40. Simon LS, Mills JA. Drug therapy: nonsteroidal antiinflammatory drugs (first of two parts). N Engl J Med 1980; 302:1179.
  41. Curhan SG, Shargorodsky J, Eavey R, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in women. Am J Epidemiol 2012; 176:544.
  42. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, et al. The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol 2003; 30:2234.
  43. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, et al. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies. Calcif Tissue Int 2010; 87:193.
  44. Bhattacharyya T, Levin R, Vrahas MS, Solomon DH. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rheum 2005; 53:364.
  45. Dimmen S, Engebretsen L, Nordsletten L, Madsen JE. Negative effects of parecoxib and indomethacin on tendon healing: an experimental study in rats. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2009; 17:835.
  46. Ferry ST, Dahners LE, Afshari HM, Weinhold PS. The effects of common anti-inflammatory drugs on the healing rat patellar tendon. Am J Sports Med 2007; 35:1326.
  47. Chandan JS, Zemedikun DT, Thayakaran R, et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Susceptibility to COVID-19. Arthritis Rheumatol 2021; 73:731.
  48. Wong AY, MacKenna B, Morton CE, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of death from COVID-19: an OpenSAFELY cohort analysis based on two cohorts. Ann Rheum Dis 2021; 80:943.
  49. Lund LC, Kristensen KB, Reilev M, et al. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med 2020; 17:e1003308.
  50. Moore N, Bosco-Levy P, Thurin N, et al. NSAIDs and COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis. Drug Saf 2021; 44:929.
  51. Prada L, D Santos C, Baião RA, et al. Risk of SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 Severity Associated With Exposure to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Pharmacol 2021; 61:1521.
  52. France says ibuprofen may aggravate coronavirus. Experts say more evidence is needed. Available at: https://edition.cnn.com/2020/03/16/health/coronavirus-ibuprofen-french-health-minister-scn-intl-scli/index.html (Accessed on March 16, 2021).
Поделиться статьей
Разделы:
Неврология Гастроэнтерология Офтальмология Ревматология Аллергология Кардиология Оториноларингология Гематология Психиатрия