• Статины - это основной класс лекарственных препаратов, используемых для снижения концентрации холестерина в сыворотке крови как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
• Статины эффективны и в целом безопасны.
• Хотя негативное воздействие на мышечную ткань остается предметом споров.
• Тяжелый мионекроз, приводящий к клиническому рабдомиолизу, встречается редко, приблизительно, у 0,1 % пациентов.
• Мышечные синдромы, связанные со статинами, включают миалгии, миопатии, миозиты и мышечные травмы.
• Клинические и гистопатологические проявления этих синдромов представлены в таблице ниже. Другие побочные эффекты статинов обсуждаются отдельно.

• Механизм, посредством которого статины вызывают мышечную токсичность или статин-ассоциированные мышечные симптомы (SAMS), изучен недостаточно хорошо, и термин SAMS используется для обозначения того, что эти симптомы не всегда вызваны приемом статинов.
• Тем не менее, продолжается работа по пониманию причинно-следственных связей, включая генетические исследования:
  • Генетические исследования кандидатов
    • примеры включают гены, которые оказывают воздействие на SAMS через их влияние на метаболизм, транспорт или действие статинов.
    • Среди этих генов можно выделить варианты генов цитохрома P450, включая CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, а также ген рецептора витамина D.
  • Полногеномные исследования ассоциаций
    • примеры включают SLCO1B1, rs4149056 и другие варианты.
    • Продукт гена SLCO1B1 отвечает за усвоение статинов печенью.
    • Вариант с потерей функции rs4149056 ассоциируется с повышением уровня статинов в плазме, в частности симвастатина и в меньшей степени аторвастатина, что приводит к большему системному воздействию, в том числе на уровне мышц.
  • Человеческий лейкоцитарный антиген
    • лежит в основе статин-ассоциированной некротизирующей миопатии
    • примером является состояние статин-ассоциированной аутоиммунной миопатии, которое возникает вследствие наличия аутоантител, распознающих гидроксиметилглутарил редуктазу - (HMG)-CoA (HMGCR).
    • Эти антитела могут оказывать прямое воздействие на мышечную ткань, экспрессирующую HMGCR, что приводит к миалгии, миопатии, мионекрозу (уровень креатинкиназы (КФК) >1000 международных единиц/л) и выраженному некрозу мышечных волокон при биопсии мышц.
  • Многомерные сети
    • это исследования генов, связанных с протеомикой, липидомикой и т.д., которые влияют на транскрипцию, метаболизм и уровни метаболитов и которые связаны с SAMS.
• Отдельные статины могут оказывать различное влияние на синтез коэнзима Q10 (CoQ10, убихинона), который играет важную роль в производстве энергии в мышечных клетках.
  • Предполагается, что уменьшение убихинона в скелетных мышцах может способствовать мышечному повреждению, вызваемого статинами.
  • Некоторые исследования показали, что статины снижают концентрацию убихинона в скелетных мышцах и плазме крови, однако другие исследования этого не подтвердили, и авторы исследования пришли к разным выводам относительно влияния лечения статинами на уровень убихинона в скелетных мышцах.
  • Длительное лечение симвастатином (от 10 до 40 мг/день в течение >12 месяцев) снижало содержание убихинона в скелетных мышцах и уменьшало максимальную способность митохондрий к окислительному фосфорилированию.
• В одном из исследований было обнаружено повышение уровня растительных стеролов в скелетных мышцах у пациентов, получавших высокие дозы статинов.
  • В частности, содержание ситостерола увеличилось примерно на 50%.
  • Авторы исследования предположили, что повышенное содержание этих соединений в клетках может способствовать токсическому действию статинов на мышцы.
  • Бета-ситостерин является активатором AMP-активированной протеинкиназы, которая ингибирует ацетил-КоА карбоксилазу.
  • Это приводит к снижению синтеза жиров и усилению бета-окисления.
• Предварительные данные показывают, что у пациентов с непереносимостью статинов возникает увеличение митохондриального бета-окисления жирных кислот (FAO) в ответ на прием ловастатина, что указывает на врожденное нарушение процесса митохондриального бета-окисления жирных кислот (FAO).
  • Статины увеличивают экспрессию митохондриальной карнитин-ацилкарнитин-транслоказы, и этот эффект может способствовать изменению митохондриального бета-окисления жирных кислот (FAO).
• Атрогин-1 - специфическая для мышц убиквитин-протеиновая лигаза, может играть важную роль в токсичности статинов.
  • Ловастатин индуцирует экспрессию атрогина-1 у людей со статиновой миопатией и в нескольких моделях in vitro;
  • в таких моделях миопатия может быть предотвращена путем снижения уровня атрогин-1.
• Эти и другие предполагаемые механизмы требуют дальнейшего экспериментального подтверждения.
• У пациентов с миалгиями, вызванными статинами, данные по экспрессии генов скелетных мышц показывают, что стойкие миалгии могут быть следствием клеточного стресса, вызванного механизмами последующего восстановления после воспаления и повышенной чувствительности органа-мишени (скелетных мышц).
• Генетическая основа для синдрома статин-ассоциированной мышечной слабости (SAMS) подтверждается увеличенной частотой однонуклеотидных полиморфизмов, которые были обнаружены у пациентов с миалгией, получавших статины.

• Терминология, описывающая нежелательные явления в мышцах, связанные со статинами, разнообразна и со временем менялась.
• В данной теме используются определения, установленные экспертной группой Национальной ассоциации липидологов (NLA) по безопасности статинов в 2014 году.

Терминология

• Миалгия
  • симптом мышечного дискомфорта, включающий мышечные боли, болезненность, скованность, чувствительность или судороги в мышцах при физической нагрузке или вскоре после нее, при нормальном уровне креатинкиназы.
  • Симптомы миалгии могут быть описаны как сходные с теми, что возникают при вирусном синдроме, например, при гриппе;
• Миопатия - мышечная слабость (не связанная с болью), с повышением или без повышения уровня креатинкиназы;
• Миозит - воспаление мышц;
• Мионекроз - повышение уровня мышечных ферментов по сравнению с исходным уровнем креатинкиназы (при отсутствии терапии статинами) или верхней границей нормы, которая была скорректирована по возрасту, расе и полу:
  • Легкая степень - повышение креатинкиназы в 3-10 раз;
  • Умеренная степень - повышение креатинкиназы в 10-50 раз;
  • Тяжелая степень - повышение креатинкиназы в 50 раз и более.
• Клинический рабдомиолиз - определяется как мионекроз с миоглобинурией или острой почечной недостаточностью (повышение креатинина в сыворотке крови не менее чем на 0,5 мг/дл [44 мкмоль/л]).

• Информация о мышечных повреждениях при приеме статинов получена как из крупных клинических исследований терапии статинами, так и из обсервационных исследований в клинической практике.
• Часто, критерии, используемые в исследованиях, требуют, чтобы мышечные симптомы сопровождались повышением уровня креатинкиназы, что исключает более распространенные критерии миалгии и миопатии, используемые в других исследованиях.
• Используя строгие критерии, мета-анализ 2014 года 42 рандомизированных исследований статинов выявил незначительный риск развития миалгий, повышения уровня креатинкиназы (КК), рабдомиолиза, по сравнению с плацебо.
• Небольшое увеличение мышечных симптомов было обнаружено в 2022 году в мета-анализе 19 крупных исследований, в котором 27,1% участников, получавших статины, сообщили по крайней мере об одном эпизоде мышечной боли или слабости в течение, в среднем 4,3 года, по сравнению с 26,6 % участников, получавших плацебо (коэффициент отношения 1,03, 95% доверительный интервал - 1,01-1,06).
• Также наблюдалось небольшое увеличение мышечной боли или слабости среди тех, кто получал более интенсивную терапию по сравнению с менее интенсивной терапией статинами (т.е. 40-80 мг аторвастатина или 20-40 мг розувастатина в день).
• Опыт клинической практики показывает, что побочные эффекты со стороны мышц встречаются относительно часто, включая побочные эффекты, требующие прекращения терапии статинами.
• Причины этого несоответствия непонятны, это может быть связано с критериями отбора в рандомизированных исследованиях, которые ограничивают возможность обобщения результатов с учетом характера побочных эффектов, наблюдаемых у более широкого числа пациентов.
• В соответствии с этим, шестимесячное рандомизированное исследование 2013 года, проведенное среди 420 здоровых взрослых людей, с целью изучения влияния терапии статинами на функцию мышц, выявило более высокую частоту миалгии у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с плацебо (9,3 % против 4,6 %).
• Клинически значимый мионекроз, определяемый как повышение уровня сывороточной креатинкиназы более чем в 10 раз от нормы, сопровождающийся мышечными симптомами, встречался менее чем у 0,5 % пациентов в крупных клинических исследованиях.
• Анализ данных за один год о 1014 пациентов, принимавших статины в рамках первичной медицинской помощи, показал, что у 0,9 % пациентов уровень креатинкиназы был более чем в 5 раз выше нормы, и у ни одного из них не было связи с приемом статинов.
• У 14 пациентов (2,1 %) уровень креатинкиназы был повышен 2,5-5,0 раз, и у двух из них, возможно, это было связано с приемом статинов.
• В крупных клинических исследованиях массивный рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью не наблюдался у пациентов, не имевших другие факторы риска.
• Рабдомиолиз наблюдался, в основном, при одновременном приеме статинов с циклоспорином, гемфиброзилом или ингибиторами протеазы.
• Кроме того, сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших статины в комбинации с ниацином, макролидными антибиотиками, дигоксином, противогрибковыми препаратами и варфарином.
• В одном из исследований были изучены данные 11 программ медицинского обслуживания, которые включали 252 460 пациентов, получавших гиполипидемические препараты.
• Средняя частота госпитализации по поводу рабдомиолиза составила 0,44 случая на каждые 10 000 пациенто-лет (95% доверительный интервал 0.20-0.84) среди пациентов, получавших монотерапию аторвастатином, правастатином или симвастатином.
• Хотя исследование не выявило статистической разницы в частоте возникновения рабдомиолиза среди этих трех статинов, ни одного случая рабдомиолиза не было отмечено при использовании правастатина.
• Частота была выше при монотерапии церивастатином (5,34 случая на 10 000 пациенто-лет), и этот статин, в конечном итоге, был отозван с рынка.
• Многие люди, которым назначают статины, прекращают лечение из-за предполагаемых побочных эффектов.
• Интернет-опрос, в котором приняли участие 10 138 респондентов (88% - в настоящее время принимают статины, 12% - в прошлом принимали статины), показал, что основной причиной прекращения терапии статинами были побочные эффекты.
• О побочных эффектах, связанных с мышцами, сообщили 60 % бывших участников, прекратившие прием статинов и 25 % участников продолжающие прием статинов.
• Однако не ясно, оценивалась ли связь по времени между появлением симптомов и началом или прекращением терапии статинами, и не ясно, связывали ли эти пациенты (25% испытывающих мышечные симптомы) свои симптомы с терапией статинами.
• Одновременное применение препаратов, ингибирующих метаболизм статинов, увеличивает риск развития мышечных симптомов и прекращения терапии статинами в связи с такими симптомами.