Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) – это редкое возрастное нейродегенеративное заболевание и одно из нескольких атипичных синдромов паркинсонизма, которое занимает важное место в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона (БП). Название "прогрессирующий надъядерный паралич" возникло из-за характерных нарушений движений глаз, которые развиваются у большинства пациентов в течение болезни, часто на средней или поздней стадии. Чаще всего пациенты с ПНП обращаются за медицинской помощью из-за прогрессирующей постуральной неустойчивости и необъяснимых падений, выраженность которых непропорциональна другим паркинсоническим признакам и симптомам.

Изначально ПНП описывали как синдром, характеризующийся прогрессирующей надъядерной офтальмоплегией, нарушением походки, постуральной неустойчивостью, дизартрией, дисфагией, ригидностью и лобными когнитивными нарушениями [1]. Однако сегодня признано, что существуют и другие фенотипические варианты ПНП, которые имеют общие черты с иными нейродегенеративными заболеваниями. Для всех вариантов ПНП характерны общие патоморфологические изменения: наличие тау-положительных включений и нейрофибриллярных клубков, гибель нейронов и глиоз в области базальных ганглиев, ствола мозга, мозжечка и коры больших полушарий.

• Заболеваемость и распространенность
  • Прогрессирующий надъядерный паралич является одной из наиболее распространенных дегенеративных форм атипичного паркинсонизма, с оценочной распространенностью от 5 до 7,1 на 100 000 человеко-лет [2,3]. ПНП встречается примерно в два-три раза чаще, чем кортикобазальная дегенерация (КБД) и мультисистемная атрофия (МСА), но примерно в десять раз реже, чем болезнь Паркинсона (БП) [2,4-6]. Заболевание с одинаковой частотой поражает мужчин и женщин [7-16].
  • В немногочисленных проведенных популяционных исследованиях оценочная ежегодная заболеваемость прогрессирующим надъядерным параличом составила 1 случай на 100 000 человеко-лет [3,17-19]. Заболеваемость увеличивается с возрастом: с 1,7 случая на 100 000 человеко-лет в возрасте 50–59 лет до 14,7 на 100 000 человеко-лет в возрасте 80–89 лет [20].
• Возраст начала
  • Средний возраст начала заболевания варьируется от конца шестого до начала седьмого десятка лет [19,21-24]. Практически не зарегистрировано случаев ПНП, подтвержденных аутопсией, у пациентов моложе 40 лет [25].
• Факторы риска
  • Единственным установленным фактором риска развития ПНП является возраст. Существуют отдельные исследования, указывающие на возможную связь с уровнем образования или воздействием факторов окружающей среды, однако их результаты неубедительны [26-32]. У пациентов с ПНП может наблюдаться более высокая распространенность сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний, артериальной гипертензии и полинейропатий) по сравнению с людьми того же возраста без этого диагноза [33]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, являются ли эти состояния истинными факторами риска.
• Генетическая предрасположенность
  • ПНП считается спорадическим заболеванием, однако некоторые наблюдения указывают на роль генетической предрасположенности. В очень редких случаях у пациентов выявляется семейный анамнез ПНП или других расстройств паркинсонического спектра [34-37]. Патогенные варианты в гене тау-белка, ассоциированного с микротрубочками (MAPT), чаще всего связаны с лобно-височной деменцией, но также могут приводить к развитию клинической картины ПНП, хотя это встречается у небольшой доли пациентов [38].
  • В ходе полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) были выявлены редкие варианты в нескольких генах, как возможные аллели риска развития ПНП. К ним относятся гены MAPT, синтаксин 6 (STX6), киназа 3 альфа-субъединицы эукариотического фактора инициации трансляции 2 (EIF2AK3) и основной белок миелина олигодендроцитов (MOBP) [39-42]. Субгаплотипы гена MAPT также представляют интерес в качестве медиаторов риска, особенно с учетом ведущей роли тау-белка в патоморфологии ПНП, однако для подтверждения их значения требуются дальнейшие исследования [43-46].

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) - это таупатия, характеризующаяся дегенерацией нейронов и глии с вовлечением базальных ганглиев, ствола головного мозга, мозжечка и коры. Несмотря на то что патоморфологическая картина заболевания хорошо изучена, его этиология и патогенетические механизмы остаются недостаточно изученными.

• Макро- и микроскопическая картина
  • При макроскопическом исследовании головного мозга у пациентов с ПНП выявляют атрофию среднего мозга и, в меньшей степени, коры больших полушарий. Также отмечаются гипопигментация чёрной субстанции и голубого пятна, расширение третьего желудочка и сильвиева водопровода [7,47].
  • Микроскопические изменения при ПНП имеют характерные и выраженные черты. Наиболее характерные патологоанатомические изменения наблюдаются в базальных ганглиях (в частности, в чёрной субстанции, субталамическом ядре и внутреннем сегменте бледного шара), мозжечке, глазодвигательном комплексе, околоводопроводном сером веществе, верхних холмиках, основании моста, зубчатом ядре и префронтальной коре [47]. Все больше данных свидетельствует о вовлечении в патологический процесс и коры больших полушарий [14]. Патоморфологические признаки ПНП также были обнаружены в спинном мозге, что может объяснять нарушения мочеиспускания [48].
• Гистопатология
  • Гистологически ПНП проявляется гибелью нейронов, глиозом и наличием тау-положительных нитевидных включений в определённых анатомических областях с вовлечением астроцитов, олигодендроцитов и нейронов. Агрегаты тау-белка принимают несколько форм:
    • Нейрональные включения
      • Цитоплазматические тау-позитивные включения в сохранившихся нейронах, известные как глобоидные (шаровидные) нейрофибриллярные клубки, считаются классическим признаком ПНП, однако неспецифичны для данного заболевания. Такие клубки также обнаруживаются при болезни Альцгеймера, постанцефалитическом паркинсонизме, хронической травматической энцефалопатии и болезни Гуама (комплекс паркинсонизм-деменция).
    • Глиальные включения
      • Тау-положительные цитоплазматические включения, часто обнаруживаемые в олигодендроцитах, называют «спиралевидными тельцами» (coiled bodies). Когда тау-позитивные включения обнаруживаются в астроцитах, это считается патогномоничным признаком ПНП, а такие астроциты называют «пучковыми» (tufted astrocytes) [49,50].
    • Агрегаты в периферических нервах
      • Тау-позитивные отложения были обнаружены в черепных и передних спинномозговых нервах в аутопсийных образцах пациентов с ПНП [51].
  • Различные клинические варианты ПНП связаны с неодинаковым поражением олигодендроцитов, астроцитов и нейронов, а также с различной локализацией накопления тау-белка в разных областях головного мозга [52], что может иметь важное значение для идентификации преобладающего подтипа и может предоставлять прогностическую информацию [53].
• Микроструктурные изменения
  • Аномально фосфорилированный тау-белок является основным структурным элементом нейрофибриллярных клубков при ПНП. Тау – это белок, который участвует в аксональном транспорте и стабилизации нейрональных микротрубочек. Считается, что аномальное фосфорилирование тау-белка нарушает функцию микротрубочек, ухудшает аксональный транспорт и приводит к агрегации тау с образованием нейрофибриллярных клубков.
  • Хотя тау-филаменты выявляются при различных нейродегенеративных заболеваниях, микроскопическая структура тау-филаментов при ПНП одинакова для всех фенотипических вариантов и отличается от других таупатий [54]. Ультраструктурно нейрофибриллярные клубки при ПНП состоят из одиночных прямых тау-филаментов, в отличие от парных спиральных филаментов, которые преобладают при болезни Альцгеймера [55]. Клубки при ПНП преимущественно шаровидного (глобулярного) типа; при других нейродегенеративных заболеваниях с тау-патологией клубки имеют пламевидную форму. При исследовании с помощью крио-электронной микроскопии тау-филаменты в большинстве случаев выявляются в виде трехслойной складчатой конформации [54].
  • У пациентов с подтвержденным патологоанатомическим диагнозом ПНП, помимо характерных для заболевания нейрональных и глиальных тау-включений, часто обнаруживаются и другие аномально агрегированные белки (например, бета-амилоид, альфа-синуклеин и TDP-43). Такие изменения называют сопутствующей патологией (сопутствующими патоморфологическими признаками) [56].
  • Механизмы распространения тау-патологии при ПНП пока не изучены, однако все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что тау-белок может передаваться от клетки к клетке по прионоподобному механизму. Это явление было продемонстрировано как in vitro, так и на трансгенных мышах и на человекообразных обезьянах [57-59]. В исследовании, в котором аномально изменённый тау-белок, полученный из посмертных образцов пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (PSP), вводили в супранигральную область макак-резусов было выявлено, что патологоанатомические признаки ПНП (например, тау-позитивные глобоидные и нейрофибриллярные клубки, клубочковые астроциты) были выявлены вблизи мест инъекции, а также в стриатуме, бледном шаре и таламусе через 18 месяцев, при этом паркинсонизм и другие поведенческие нарушения развивались уже через шесть месяцев после введения [59].
• Генетика
  • В норме тау-белок мозга представлен шестью изоформами, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга одного гена тау (MAPT) в хромосоме 17. Аутосомно-доминантные патогенные варианты в гене MAPT вызывают лобно-височную деменцию с паркинсонизмом или без, а в редких случаях - прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП). Два конкретных варианта (мутации) в гене MAPT (Glu342Lys и Arg406Gln) были ассоциированы с атипичными признаками классического ПНП, а также с признаками болезни Альцгеймера, а вариант Glu342Lys - с признаками, более характерными для альфа-синуклеинопатий (вегетативная дисфункция, поведение, связанное с воспроизведением сновидений) [60]. В обоих случаях наблюдалась повышенная агрегация тау-белка в обеих медиальных височных долях.
  • При полногеномном секвенировании, проведенном у 1718 пациентов с ПНП (диагноз у большинства из них был подтвержден при аутопсии), было выявлено несколько однонуклеотидных вариантов, как известных ранее (MOBP, STX6, SLCO1A2, DUSP10 и SP1), так и новых (APOE эпсилон 2, FCHO1/MAP1S, KIF13A, TRIM24, TNXB и ELOVL1) [61]. Также были выявлены несколько структурных вариантов, включая инверсию в области гаплотипа H1/H2 (17q21.31), а также структурные изменения в генах IGH, PCMT1, CYP2A13 и SMCP. Эти данные свидетельствуют о существенном вкладе генетических факторов в развитие ПНП и о необходимости дальнейших исследований в этой области.
  • ПНП также имеет определенное генотипическое сходство с кортикобазальной дегенерацией (КБД), поскольку оба заболевания чаще ассоциированы с гомозиготностью по гаплотипу тау-белка H1, который представляет собой инверсию размером 900 т.п.н. на 17-й хромосоме, включающую ген MAPT (эта ассоциация также наблюдается при болезни Паркинсона (БП), но с другим субгаплотипом). [62,63]. Кроме того, общей чертой таупатий при ПНП и КБД является образование агрегатов из изоформ тау-белка с четырьмя повторами (4R) в домене связывания с микротрубочками, которые образуются в результате сплайсинга экзона 10. Этим данные заболевания отличаются от других таупатий, при которых в агрегатах преобладает трехповторная (3R) форма [64]. В норме соотношение 3R- и 4R-форм тау-белка примерно одинаково.
• Нейрохимические изменения
  • При прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП) поражаются дофаминергические нейроны, иннервирующие стриатум, а также холинергические вставочные и эфферентные нейроны, медиатором в которых служит гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) [65,66]. Эти изменения обнаружены в стриатуме, других базальных ганглиях и ядрах ствола мозга. В посмертных исследованиях головного мозга пациентов с ПНП было выявлено значительное снижение плотности D2-рецепторов в стриатуме, при этом плотность D1-рецепторов оставалась относительно сохранной [67,68].
  • В стволе мозга дегенерация холинергических нейронов была выявлена в ядре Эдингера-Вестфаля, ростральном интерстициальном ядре Кахаля, медиальном продольном пучке, верхнем холмике и педункуло-понтинном ядре [69,70]. Снижение уровня везикулярного переносчика ацетилхолина потенциально может позволить дифференцировать ПНП от других типов нейродегенеративных заболеваний [71]. Уровень глутамата повышен в стриатуме, бледном шаре, прилежащем ядре, а также в затылочной и височной коре [72]. Согласно данным одного из посмертных исследований, количество ГАМК-ергических эфферентных нейронов базальных ганглиев снижается на 50–60%, что может отчасти объяснять низкую эффективность дофаминергической терапии у большинства пациентов с ПНП [73].