Данные литературы свидетельствуют в пользу того, что триггером РС скорее является инфекционная стимуляция иммунной системы, нежели вакцинация [88-90]. Хотя с РС ассоциировано множество вирусов [91], основное внимание уделяется вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ).

• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)
  • ВЭБ давно подозревается в качестве возможной причины или триггера РС [92-97]. Согласно метаанализу 2010 года, в который было включено 18 исследований (случай-контроль и когортные исследования), риск развития РС увеличивался после перенесенного инфекционного мононуклеоза (относительный риск 2,17, 95% ДИ 1,97-2,39) [98,99]. В ходе последующего ретроспективного исследования была проанализирована когорта из более чем 10 миллионов молодых военнослужащих США. Среди них было выявлено 955 человек, у которых РС диагностировали во время службы. Используя образцы сыворотки крови, взятые в разное время службы, определить ВЭБ-статус удалось у 801 пациента с РС (из 955) и у 1566 лиц из контрольной группы, сопоставимых по параметрам [100]. Из 35 пациентов с впервые диагностированным РС, которые на момент включения в исследование были серонегативны по ВЭБ, все, за исключением одного, стали серопозитивными до момента постановки диагноза РС. По сравнению с лицами, оставшимися серонегативными, после сероконверсии по ВЭБ риск развития РС возрастал более чем в 30 раз (коэффициент рисков [КР] 32,4, 95% ДИ 4,3-245,3); такой широкий доверительный интервал обусловлен малым числом серонегативных случаев. Среди всех вновь выявленных случаев РС, доля лиц, серопозитивных к ВЭБ к концу исследования, также была повышена (800 из 801) по сравнению с контрольной группой, что соответствует схожей оценке риска (КР 26,5, 95% ДИ 3,7-191,6). Хотя это и не является доказательством причинно-следственной связи, данный результат является убедительным доказательством, указывающим на участие ВЭБ в патогенезе РС.
  • Наличие антител к ВЭБ также ассоциировано с РС. В проспективном вложенном исследовании «случай-контроль» среди женщин, участвовавших в исследовании Nurses' Health Study, было обнаружено значительное повышение титров антител к ВЭБ до дебюта РС, в частности антител к ядерному антигену 2 ВЭБ (EBNA2) [101]. В другом вложенном исследовании «случай-контроль» было установлено, что более высокие титры антител к комплексу ядерных антигенов ВЭБ (EBNA complex) и вирусному капсидному антигену ВЭБ были связаны с повышенным риском РС [102]. Кроме того, существуют данные о молекулярной мимикрии между ядерным антигеном 1 ВЭБ (EBNA1) и молекулой адгезии глиальных клеток (GlialCAM), при этом в одном исследовании было продемонстрировано, что клональные В-клетки могут продуцировать антитела, которые перекрестно реагируют с EBNA1 и GlialCAM [19].
  • В другом исследовании, посвященном связи ВЭБ и РС, были обследованы восемь пациентов на ранней стадии рецидивирующе-ремиттирующего РС (РРРС). Было выявлено, что относительно высокая доля Т-клеток (13%) в спинномозговой жидкости этих пациентов была специфична к клеткам, инфицированным ВЭБ, тогда как Т-клетки, специфичные к другим распространенным инфекциям, встречались в ликворе гораздо реже [103].
  • Хотя серологические признаки ВЭБ-инфекции обнаруживаются у 83–90% взрослых в западном полушарии [101,104,105], среди взрослых пациентов с РС этот показатель достигает почти 100%, что значительно выше, чем в контрольной группе здоровых людей [93,105-109]. Более того, у детей с РС серологические признаки перенесенной ВЭБ-инфекции выявляются значительно чаще, чем у здоровых сверстников, притом в возрасте, когда серопозитивность по ВЭБ в целом встречается намного реже, чем у взрослых [110]. В одном ретроспективном отчете было обнаружено, что большинству детей с первоначальным диагнозом РС, которые были серонегативны по ВЭБ, при повторной оценке был установлен альтернативный диагноз, такой как заболевание, ассоциированное с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOGAD) [111]. ВЭБ выявляли в тканях головного мозга пациентов с РС, однако эти результаты воспроизводились не во всех исследованиях [112-115].
• Другие вирусы
  • В ходе когортного исследования с участием более 10 миллионов военнослужащих-новобранцев, в котором был продемонстрирован повышенный риск развития рассеянного склероза (РС) после инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), не было выявлено увеличения риска, ассоциированного с другими вирусами, в том числе с цитомегаловирусом (ЦМВ) [100]. Напротив, согласно данным нескольких исследований «случай-контроль», ЦМВ-инфекция ассоциируется со снижением шансов развития РС. Некоторые из этих работ были посвящены РС с дебютом в детском возрасте [116,117], другие - случаям заболевания с дебютом в разном возрасте [118]. В последнем из указанных исследований было установлено, что эта обратная связь сохраняется даже после исключения из анализа случаев РС с дебютом в детстве. Это позволяет предположить, что ЦМВ-инфекция также оказывает защитное действие при РС, дебютирующем во взрослом возрасте [118]. Пока неясно, является ли эта связь причинно-следственной или случайной, и неизвестен точный механизм ее протективного действия.
  • Связь вируса ветряной оспы (Varicella zoster, VZV) с РС была отмечена в некоторых исследованиях [119-121]. В одном из исследований «случай-контроль» в образцах спинномозговой жидкости (СМЖ), взятых у пациентов в период обострения РС, были обнаружены вирусные частицы, идентичные VZV, а также его ДНК [120]. Вирусные частицы не обнаруживались в образцах СМЖ у пациентов с РС в стадии ремиссии или у лиц из контрольной группы, а ДНК VZV не была обнаружена у большинства пациентов в стадии ремиссии. На основании этих данных можно предположить, что VZV может играть роль в развитии обострений РС или активироваться в этот период. Однако эти выводы нуждаются в подтверждении в дальнейших исследованиях.
  • Согласно другой гипотезе, инфекции, перенесенные в раннем детстве, могут ослаблять те патологические иммунные реакции, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как РС [122]. В поддержку этой теории свидетельствуют результаты популяционного исследования «случай-контроль». В нем было показано, что частые контакты с братьями и сестрами в первые шесть лет жизни ассоциируются со снижением риска развития РС [123]. Предполагаемое объяснение заключается в том, что более частый контакт с братьями и сестрами младенческого возраста приводит к тому, что ребенок чаще сталкивается с различными инфекциями (впервые или повторно), это, в свою очередь, обеспечивает защиту от развития аутоиммунных заболеваний в более позднем возрасте.

Заболеваемость и распространенность рассеянного склероза (РС) варьируются в зависимости от географического положения [124,125]. К регионам мира с высокой частотой встречаемости (распространенность 60 случаев на 100 000 населения и более) относятся вся Европа, южная часть Канады, северная часть США, Новая Зеландия и юго-восток Австралии. Во многих из этих регионов распространенность превышает 100 на 100 000; самый высокий зарегистрированный показатель (300 на 100 000) отмечается на Оркнейских островах. В Соединенных Штатах оценочная распространенность составляет от 100 до 150 на 100 000 человек, что в общей сложности составляет от 300 000 до 400 000 лиц с РС [126,127]. Следует отметить, что достоверность этих оценок распространенности ограничена из-за отсутствия единой системы регистрации, отслеживания и учета случаев РС [128].

Ранее считалось, что географические различия в распространенности РС частично объясняются расовыми особенностями; представители европеоидной расы, особенно из Северной Европы, казались наиболее подверженными риску, в то время как у людей азиатского, африканского или коренного американского происхождения риск был самым низким, а другие группы занимали промежуточное положение. Однако в последующих исследованиях, проведенных в США, было продемонстрировано увеличение заболеваемости РС среди чернокожих взрослых [129,130] и детей [131]. Это может свидетельствовать об изменении расовой предрасположенности, но более вероятной причиной является тот факт, что в прошлом случаи РС среди маргинализированных групп населения выявлялись реже из-за ограниченного доступа к медицинской помощи и недостаточной представленности этих групп населения в исследованиях.

Существует хорошо задокументированная связь между географической широтой и распространенностью РС, причем распространенность РС увеличивается по направлению с юга на север [47,125]. Например, согласно анализу данных исследования Nurses' Health Study, скорректированные отношения показателей распространенности РС составили 3,5 для северных штатов США и 2,7 для центральных штатов, по сравнению с южными [132]. Считается, что лица, мигрирующие из зоны высокого риска в зону низкого риска после достижения половой зрелости, сохраняют свой прежний высокий риск, в то время как те, кто мигрирует в детском возрасте, по-видимому, приобретают риск, характерный для нового региона проживания.

Результаты систематического обзора и метаанализа 2010 года позволили усомниться в том, что связь между широтой и распространенностью РС носит универсальный характер [49]. В ходе исследования было установлено, что распространенность РС увеличивалась с географической широтой в Западной Европе, Северной Америке и Австралии/Новой Зеландии, однако заболеваемость РС увеличивалась с широтой только в Австралии/Новой Зеландии, но не в Западной Европе или Северной Америке. Более высокая распространенность может объясняться другими факторами, например, большей продолжительностью жизни пациентов, однако наличие четкого градиента заболеваемости в Австралии и Новой Зеландии является очень важным наблюдением. Согласно анализу 2019 года, различия в распространенности РС в зависимости от географической широты действительно существуют и отражают эпидемиологические особенности этого заболевания [125].

Одним из предполагаемых объяснений возможной связи рассеянного склероза (РС) с географической широтой является предположение о том, что пребывание на солнце может оказывать защитное действие либо из-за воздействия ультрафиолетового излучения, либо благодаря витамину D [133-135]. В ряде исследований была выявлена обратная корреляция между инсоляцией (воздействием солнечного света), воздействием ультрафиолетового излучения или уровнем витамина D в сыворотке крови и риском развития или распространенностью РС [134,136–142]. В других работах была показана обратная зависимость этих же факторов от активности заболевания у пациентов с уже диагностированным РС [143–146]. Например, согласно анализу данных исследований «Nurses' Health Study» и «Nurses' Health Study II», ежедневный прием витамина D в дозе ≥400 МЕ значительно снижал риск развития РС (относительный риск 0,59; 95% ДИ 0,38–0,91) [141]. Согласно данным проспективного исследования с участием более 450 пациентов с клинически изолированным синдромом, подозрительным на РС, более высокий уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке, измеренный в первые 12 месяцев, в течение последующих четырех лет ассоциировался с более низким риском трансформации заболевания в достоверный РС, а также с меньшей вероятностью появления новых активных очагов в головном мозге по данным МРТ и меньшей вероятностью прогрессирования РС [144]. Следует отметить, что в выборку этих исследований входили преимущественно представители европеоидной расы. Тем не менее, согласно результатам другого исследования, в котором участвовали представители негроидной, европеоидной и латиноамериканской рас, с риском РС ассоциирована именно инсоляция, а не уровень витамина D. Эти данные могут указывать на то, что защитное действие инсоляции опосредовано не витамином D, а другими факторами [147].

В исследованиях с использованием менделевской рандомизации также была выявлена связь между генетически детерминированным низким уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и последующим риском развития рассеянного склероза.

Поскольку считается, что в патогенезе рассеянного склероза (РС) задействована иммунная система, была выдвинута гипотеза, что стимуляция иммунной системы (например, вакциной) может спровоцировать заболевание. Однако в ряде исследований не было выявлено какой-либо связи между вакцинацией и РС [162-167].

• Хотя в одном эпидемиологическом исследовании была обнаружена связь между вакцинацией против гепатита B и повышенным риском развития РС [168], в нескольких других качественно выполненных работ эта взаимосвязь подтверждена не была:
  • В одном исследовании не было найдено связи между вакцинацией против гепатита B и развитием РС [162]
  • В другом не было найдено связи между несколькими различными вакцинами и обострениями заболевания у пациентов с РС [163]
  • А в третьем исследовании было установлено, что вакцинация против гепатита В связана со снижением риска развития РС [169].
• В ходе систематического обзора, проведенного в 2006 году (были включены девять исследований по типу «случай-контроль»), была выявлена отрицательная связь между вакцинацией против столбняка и риском развития РС (отношение шансов 0,67; 95% ДИ [доверительный интервал] 0,55–0,81) [164].
• В обзоре опубликованных данных (по январь 2001 г.) был сделан вывод о безопасности вакцинации для пациентов с РС [165], а в более позднем исследовании «случай-контроль» также не было выявлено связи между несколькими различными вакцинами и развитием РС и/или неврита зрительного нерва [166].

Хотя в одном из более поздних качественных исследований по типу «случай-контроль» и был выявлен повышенный риск развития РС у пациентов, привитых от гепатита B [170], очевидная и значительная польза этой вакцины намного превосходит потенциальный, но недоказанный риск развития РС, теоретически связанный с вакцинацией [170,171]. Это особенно актуально, учитывая, что в США эту вакцину в настоящее время вводят в первые дни жизни, а исследования, предполагающие какую-либо связь, проводились с участием взрослых.

Было показано, что вакцинация против вируса папилломы человека не увеличивает риск развития РС [172].

В развитии рассеянного склероза (РС) могут играть роль факторы окружающей среды, не связанные с географическим положением [148]. Например, по результатам одномоментного исследования с участием 22 312 человек в Норвегии был выявлен более высокий риск развития РС у когда-либо куривших по сравнению с никогда не курившими (относительный риск 1,81; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13–2,92) [149]. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования «случай-контроль» в Великобритании [150]. В то же время, согласно данным популяционного исследования «случай-контроль» в Швеции, употребление жевательного табака (бездымного) не было связано с риском РС у некурящих. При этом у курильщиков сигарет более активное употребление жевательного табака, по-видимому, оказывало протективное (защитное) действие в отношении РС [151]. На основании этих данных можно предположить, что причиной повышенного риска РС у курильщиков является не никотин, однако для окончательных выводов требуется больше информации.

Месяц рождения рассматривался как возможный фактор риска развития РС, хотя данные литературы противоречивы. Согласно метаанализу и систематическому обзору 2013 года, риск развития РС был повышен у лиц, родившихся в апреле и мае, и снижен у родившихся в октябре и ноябре [152], что позволяет предположить, что условия, в которых находился ребенок во внутриутробном или неонатальном периоде, влияют на риск развития РС в более позднем возрасте. Однако не исключено, что выявленная в исследованиях связь с месяцем рождения является ложноположительной. Она может быть обусловлена систематической ошибкой, связанной с сезонными колебаниями рождаемости. Например, по данным из Европы и Северной Америки, пик рождаемости приходится на март, апрель или май, а спад — на ноябрь, декабрь и январь [153].

Ожирение в детском или подростковом возрасте также может быть фактором риска развития РС. Эта гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований по типу «случай-контроль» и анализов с применением менделевской рандомизации [135,154-159].

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) сосредоточено 80% всех клеток иммунной системы. Имеются данные, что состав микробиома у пациентов с РС отличается от такового у здоровых людей из контрольной группы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить роль кишечных бактерий и их взаимосвязь с иммунной системой при РС [160, 161].