Поделиться статьей

Реагенты острой фазы воспаления

23.12.2024
Введение

Под термином «острофазовая реакция» (ответ острой фазы воспаления) в широком смысле понимается большое количество поведенческих, физиологических, биохимических и нутритивных изменений, которые происходят во время воспалительных процессов [1]. Особое внимание к этому явлению было привлечено в результате обнаружения С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови пациентов с острой пневмококковой пневмонией [2,3].

При ответе острой фазы происходит изменение концентрации ряда белков плазмы, называемых реагентами острой фазы (APR — acute phase reactants); считается, что эти изменения способствуют повышению защитных и адаптационных возможностей организма [4]. Хотя этот комплекс изменений иногда называют системным воспалением, лучше избегать этого термина из-за путаницы с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО), который ассоциируется с сепсисом, и предполагает развитие тотальной воспалительной реакции.

В данной теме рассматривается биология острофазового ответа, его клиническая значимость и интерпретация значений острофазовых реагентов, включая СРБ, а также клиническая значимость косвенных показателей острофазового ответа, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень СРБ. 

Острофазовая реакция (ответ острой фазы)
Определение и регуляция

Несмотря на свое название, ответ острой фазы происходит как при хроническом, так и при остром воспалении, и ассоциирован с широким спектром различных состояний, таких как инфекция, травма, инфаркт тканей, воспалительные артриты, другие системные аутоиммунные и воспалительные заболевания, а также различные новообразования. Менее выраженные изменения могут происходить в ответ на метаболические стрессы [5].

Белки острой фазы условно определяются как те белки, концентрация которых в плазме крови увеличивается или уменьшается, по меньшей мере на 25%, во время воспалительного процесса [1]. Такие белки называются позитивными или негативными реагентами острой фазы (APR) соответственно. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), косвенный острофазовый показатель, зависит от вязкости плазмы и присутствия белков острой фазы, особенно фибриногена, а также от других факторов, некоторые из которых пока не установлены [6].

Колебания уровней острофазовых белков в значительной степени отражает изменение их выработки гепатоцитами, в первую очередь под влиянием цитокинов, вырабатываемых в ходе воспалительного процесса макрофагами, моноцитами и множеством других клеток. Интерлейкин 6 (ИЛ-6) является основным индуктором большинства APR [7]. Среди других основных цитокинов, влияющих на острофазовый ответ, — интерлейкин-1 бета, фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа и интерферон гамма. Эти цитокины также подавляют синтез альбумина, который называют «негативным острофазовым реагентом», поскольку его уровень снижается при воспалении [8]. Комбинации цитокинов могут оказывать аддитивное, ингибирующее или синергическое действие, а паттерны продукции цитокинов различаются при различных воспалительных состояниях [9-11].

Повышение уровня острофазовых белков может варьироваться от, примерно, 50 % для церулоплазмина и нескольких компонентов каскада комплемента и до 1000 и более раз для С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (SAA). Дополнительные позитивные острофазовые реагенты включают фибриноген, уровень которого оказывает существенное влияние на СОЭ; альфа-1 антитрипсин; гаптоглобин; антагонист рецептора ИЛ-1 (интерлейкина-1); гепсидин; ферритин; прокальцитонин и другие [9,12,13]. Негативные острофазовые реагенты включают альбумин, трансферрин и транстиретин [14].

В острой фазе также может происходить изменение концентрации других молекул, не являющихся белками. Так, во время ответа острой фазы концентрация цинка и железа снижается, в то время как концентрация меди повышается. Концентрации различных витаминов также изменяются в острой фазе воспаления [15]. Это создает сложности для врачей, поскольку изменение уровня этих веществ в острой фазе, как правило, упускается из виду. Например, при обнаружении низкого уровня железа в сыворотке крови может быть сделан ошибочный вывод о том, что у человека дефицит железа, но его снижение может быть связано с тем, что железо просто ведет себя как негативный острофазовый показатель. Уровень железа в сыворотке крови снижается из-за того, что вырабатываемый печенью APR — гепсидин, снижает всасывание железа в кишечнике и препятствует высвобождению железа из макрофагов [12].

Аналогичным образом, витамин D, измеряемый уровнем 25-гидроксивитамина D (25[OH]D или кальцидиола) в сыворотке крови, является негативным острофазовым показателем. Многочисленные метаболические стрессы ассоциируются с низким уровнем 25(OH)D, а воспалительные процессы, такие как хирургическое вмешательство, могут приводить к его резкому снижению [15-22]. Отчасти это может объяснить, почему проводились многочисленные нутрицевтические исследования с целью изучения целесообразности дополнительного приема витамина D при коронавирусной инфекции-2019 (COVID-19) [23], а также при онкологических и сердечно-сосудистых заболеваниях [24].

Стало ясно, что 25(OH)D является негативным острофазовым показателем, поскольку менее 1 процента циркулирующего 25(OH)D существует в несвязанной форме; большая часть плотно связана с витамин D-связывающим белком, а 10–15 % — с альбумином. Как белок, связывающий витамин D, так и альбумин являются негативными белками острой фазы [25]. При снижении концентрации этих белков в сыворотке крови снижается и концентрация 25(OH)D. Аналогично, повышение концентрации меди в острой фазе объясняется тем, что она связана с церулоплазмином, позитивным белком острой фазы [26].

Функции

Предположение о том, что изменения, вызываемые ответом острой фазы, в значительной степени полезны, основано на известных функциях отдельных белков и предположениях о том, как изменение их уровня может помогать при воспалении, заживлении или адаптации к вредным раздражителям. Воспаление — это сложный, высокоорганизованный процесс, в котором участвуют множество различных типов клеток и молекул, которые могут инициировать, усиливать, поддерживать, ослаблять или устранять воспаление. Некоторые молекулы многофункциональны, и способны как усиливать, так и ослаблять воспаление в разные отрезки времени [27].

Помимо изменений в белках плазмы крови, в ходе острофазового ответа на воспаление, под воздействием цитокинов вызывается ряд физиологических, биохимических, поведенческих и нутритических изменений. Помимо развития лихорадки [28,29] и анемии хронических заболеваний (также называемой анемией хронического воспаления) [30], ответная реакция может быть связана с поведенческими изменениями, такими как снижение аппетита, сонливость и вялость [31,32]; нейроэндокринными эффектами, такими как повышенная выработка кортикотропин-рилизинг-гормона [33]; атрофия мышц [34-36]; кахексия; нарушение роста у детей; изменение сывороточных концентраций различных катионов, включая железо, медь и цинк. Как следствие острофазового ответа, может развиться вторичный (АА или реактивный) амилоидоз. Выраженная гиперпродукция и дисбаланс цитокинов могут привести к летальному исходу, как при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) [37] или при синдроме активации макрофагов/гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (САМ/ГЛГ) [38].

Роль СРБ

СРБ и многие другие реагенты острой фазы могут влиять на различные стадии воспаления, и было показано, что СРБ обладает как провоспалительным, так и противовоспалительным действием, но основным эффектом, по-видимому, является противовоспалительный эффект [39,40]. СРБ может способствовать распознаванию и элиминации патогенов и усиливать клиренс некротических и апоптотических клеток [41-47]. СРБ состоит из пяти идентичных, нековалентно связанных субъединиц, каждая с молекулярной массой около 23 кД, которые расположены симметрично вокруг центральной поры [48]. СРБ и родственные белки с такой структурой называются пентраксинами и составляют семейство паттерн-распознающих молекул, участвующих во врожденном иммунном ответе; к ним также относятся сывороточный амилоид P и ряд паттерн-распознающих молекул, называемых длинными пентраксинами [4,49,50].

Основной функцией СРБ является его способность связывать фосфохолин, что позволяет распознавать как чужеродные патогены, содержащие это вещество, так и фосфолипидные компоненты поврежденных клеток [41]. СРБ также может активировать систему комплемента и связываться с фагоцитирующими клетками через Fc-рецепторы, что приводит к предположению, что он может инициировать уничтожение патогенов и клеток-мишеней путем взаимодействия как с гуморальными, так и с клеточными эффекторными системами воспаления [40]. Эти функции СРБ могут иметь негативные последствия в некоторых ситуациях. Например, уровень СРБ повышен у пациентов с иммунной тромбоцитопенией (ИТП), и при этом заболевании СРБ может усиливать антитело-опосредованное разрушение тромбоцитов, связываясь с фосфохолином, который подвергается окислению под действием антитромбоцитарных антител [51].

Провоспалительные эффекты СРБ включают активацию системы комплемента и индукцию экспрессии воспалительных цитокинов и тканевого фактора в моноцитах [52,53], а также выделению растворимого рецептора интерлейкина-6 [54]. В результате этого, ответ СРБ на повреждение тканей в некоторых случаях может усугубить повреждение тканей [55].

Роль других белков

Как и СРБ, другие острофазовые реагенты обладают широким спектром функциональных эффектов, таких как инициирование или поддержание воспаления, противовоспалительный эффект, влияние на заживление ран, а также некоторые другие процессы. В качестве примеров можно привести:

  • Белки SAA, основное семейство острофазовых белков у человека, представляют собой аполипопротеины, которые быстро связываются с липопротеинами высокой плотности после их синтеза и секреции и могут влиять на обмен холестерина во время воспалительных состояний [56,57]. SAA может усиливать адгезию и хемотаксис фагоцитарных клеток и лимфоцитов [58,59]. Однако у некоторых пациентов с хроническим воспалением, гиперпродукция SAA приводит к поражению тканей из-за отложения фрагментов SAA и развитию системного амилоидоза.
  • Компоненты системы комплемента выполняют провоспалительные функции, такие как хемотаксис, экссудация белков плазмы в очагах воспаления и опсонизация инфекционных агентов и поврежденных клеток.
  • Гаптоглобин и гемопексин — антиоксиданты, которые защищают от активных форм кислорода, удаляя из кровотока железосодержащий бесклеточный гемоглобин и гем, соответственно [60,61].
  • Альфа-1-антитрипсин, который ингибирует образование супероксидных анионов, и альфа-1-антихимотрипсин — противодействуют активности протеолитических ферментов [62].
  • Гепсидин, белок острой фазы, вырабатываемый печенью, вызывает снижение уровня сывороточного железа, уменьшая всасывание железа в кишечнике и препятствуя высвобождению железа из макрофагов [12]. 
  • Фибриноген и гаптоглобин влияют на заживление ран. Фибриноген вызывает адгезию, распределение и пролиферацию эндотелиальных клеток, что крайне важно для восстановления тканей, а гаптоглобин помогает в заживлении ран, стимулируя ангиогенез [63].
  • Ферритин — это белок, осуществляющий функцию «депо» железа, высвобождение которого стимулируется интерлейкином-6 и ФНО-альфа. Высокий уровень ферритина является важным механизмом защиты хозяина, поскольку токсичность железа для бактерий приводит к торможению их роста [64].
  • Прокальцитонин — предшественник кальцитонина, вырабатываемый в результате двух альтернативных механизмов во время бактериальных инфекций. Липополисахариды или другие токсичные метаболиты микроорганизмов, а также различные медиаторы воспаления (например, интерлейкин-6, ФНО-альфа) стимулируют его выработку. Эти альтернативные механизмы не приводят ни к повышению уровня кальцитонина в сыворотке, ни к снижению кальция, как это происходит при типичном эндокринном пути [65]. Неясно, почему прокальцитонин повышается при бактериальных инфекциях.
Лабораторные исследования, оценивающие острофазовую реацию
Клиническая значимость

Измерение уровня реагентов острой фазы (APR) в сыворотке крови может быть полезно, поскольку их отклонение от нормы обычно отражает наличие и интенсивность воспалительного процесса. Однако клиническое исследование уровня APR не является специфичным для какого-либо конкретного заболевания и не позволяет отличить инфекцию от других причин острого и хронического воспаления. Наиболее широко используемыми показателями ответа острой фазы являются скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ).

При определенных обстоятельствах результаты СОЭ и СРБ могут не совпадать, иногда разительно. Иногда это происходит потому, что уровень СРБ меняется быстро, в то время как уровень СОЭ изменяется медленнее. Также такая ситуация может возникать из-за факторов, связанных с воспалительным процессом, таких как различия между реагентами острой фазы в их чувствительности к изменениям из-за различий в специфических индуцирующих цитокинах или их модуляторах при различных заболеваниях. Однако расхождения между СОЭ и другим острофазовым реагентом могут быть также обусловлены факторами, которые могут повышать или понижать СОЭ, но не связаны с острым или хроническим воспалением.

Скорость оседания эритроцитов

СОЭ, определяемая, как скорость (измеряемая в мм/час), с которой взвешенные в плазме эритроциты, при помещении их в вертикальную пробирку, оседают на ее дно, является косвенным показателем острофазового ответа и уровня острофазовых белков, особенно фибриногена [6]. На СОЭ могут влиять и другие составляющие крови, такие как иммуноглобулины и моноклональные белки, а также изменения, которые могут быть не связаны с воспалением, например, изменение размера, формы и количества эритроцитов, и некоторые другие факторы.

Повышение СОЭ

В норме эритроциты, взвешенные в плазме, оседают медленно. Некоторые белки плазмы, в основном фибриноген, способствуют образованию скоплений эритроцитов, называемых «столбиками» или «рулонами». Такая агрегация делает их тяжелее и повышает вероятность быстрого оседания.

Показатель СОЭ, как и другие острофазовые показатели, повышается у пациентов с активным воспалением, вызванным большим количеством причин. К ним относятся:

  • Системные и локализованные воспалительные и инфекционные заболевания
  • Злокачественные новообразования
  • Повреждение/ишемия тканей
  • Травма
  • Моноклональные белки

Значительное повышение СОЭ чаще всего происходит в результате инфекции, но неинфекционные заболевания также часто являются причиной. В ретроспективном исследовании 1006 амбулаторных пациентов, значения СОЭ более 100 мм/час чаще всего были обусловлены инфекцией (33 %), злокачественные новообразования и заболевания почек составляли по 17 %, а различные воспалительные заболевания — 14 % [66]. Интересно, что в исследовании пациентов, у которых уровень СОЭ был более 100 мм/час, окончательный диагноз не удалось установить у 18 % пациентов [67].

К состояниям или факторам, не связанным с острым или хроническим воспалением, которые также могут повышать СОЭ, относятся:

  • Старший возраст и женский пол
    • Значения СОЭ заметно увеличиваются с возрастом [68] и несколько выше у женщин, чем у мужчин. Вследствие этого невозможно определить какой-либо единый набор референсных значений для населения в целом. Можно приблизительно скорректировать референсные значения СОЭ с учетом возраста, используя следующие формулы: верхняя граница референсного диапазона равна (возраст в годах)/2 для мужчин и (возраст в годах + 10)/2 для женщин [69].
  •  Анемия
    • Давно известно, что анемия увеличивает скорость оседания эритроцитов [70]. Предполагается, что оседанию эритроцитов препятствуют другие эритроциты; таким образом, при анемии оседание происходит быстрее, и это замедление ослабевает, что повышает СОЭ. Макроцитоз также может быть причиной повышения СОЭ [71].
  • Беременность
    • При беременности, из-за увеличения объема плазмы возникает гемодилюция; вследствие возникающей по этой причине анемии, СОЭ увеличивается с увеличением срока беременности [72].
  • Патология почек
    • СОЭ повышается (более 25 мм/час по методу Вестергрена) почти у всех пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек или нефротическим синдромом, и гемодиализ не влияет на ее уровень [73-75]. Почти у 60% пациентов с терминальной стадией ХБП, СОЭ превышает 60 мм/час, а у 20% наблюдается повышение СОЭ выше 100 мм/час. Таким образом, изолированное повышение СОЭ у пациента с заболеванием почек без других системных признаков или симптомов, не обязательно указывает на наличие инфекции, повышение активности заболевания или на наличие злокачественного новообразования. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, имеют более высокую СОЭ, чем пациенты на гемодиализе [76].
    • В одном исследовании пациентов с гломерулярными болезнями наблюдалась положительная корреляция между количеством белка в суточной моче и уровнем СОЭ, при этом было установлено, что СОЭ примерно в 10 раз превышает протеинурию у пациентов, которые не получали лечения иммунодепрессантами [77]. Точный механизм, в результате которого это происходит, неизвестен, хотя основной воспалительный процесс в почках может вызывать как повышение СОЭ, так и протеинурию.
  • Ожирение
    • При ожирении могут быть повышены как СОЭ, так и СРБ [78]; это связано, по крайней мере частично, с секрецией интерлейкина 6 (ИЛ-6) жировой тканью [79] и скелетными мышцами [80].
    • Метаболический синдром ассоциирован с повышением СОЭ [81].
  • Другие особенности образа жизни
    • Курение было связано с повышением СОЭ [81].
  • Технические факторы
    • Наклон пробирки при измерении СОЭ или высокая температура в помещении могут быть причиной повышенной СОЭ.

Снижение СОЭ

Ряд факторов может привести к тому, что у пациента с острым или хроническим воспалением СОЭ будет очень низким или ниже ожидаемого уровня [82,83]. К ним относятся:

  • Аномалии эритроцитов
    • СОЭ может снижаться из-за изменения формы или количества эритроцитов (например, серповидноклеточная анемия, анизоцитоз, сфероцитоз и акантоцитоз), а также из-за микроцитоза и полицитемии. Это может привести к диагностическим сложностям, например, у пациентов с серповидноклеточной анемией, у которых может быть ложно низкое СОЭ [84,85].
  • Чрезвычайно высокий уровень солей желчных кислот в сыворотке крови [83]
  • Сердечная недостаточность [86,87]
  • Гипофибриногенемия [88]
  • Лекарства, подавляющие воспаление, например высокие дозы глюкокортикоидов, высокие дозы салицилатов, ингибиторы IL-6 (например, тоцилизумаб, сарилумаб) [89], а при подтвержденном с помощью биопсии гигантоклеточном артериите — статины и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [90].
  • Другие характеристики образа жизни
    • умеренная и высокая регулярная физическая активность ассоциируется со снижением СОЭ, как и употребление небольшого количества алкоголя (т.е. от одного до четырех напитков в неделю) по сравнению с теми, кто его не употребляет [81].
  • Технические факторы, в том числе:
    • Свертывание образца крови или задержка при проведении анализа более чем на два часа
    • Низкая температура в помещении
    • Короткая пробирка для измерения СОЭ

Поскольку низкий уровень фибриногена является частью синдрома активации макрофагов (также известного как приобретенный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз), у пациента с «цитокиновым штормом» может снижаться СОЭ. Считается, что это связано с коагулопатией и снижением синтеза фибриногена — главного фактора, влияющего на уровень СОЭ [91].

Поскольку многочисленные хронические состояния могут влиять на уровень СОЭ, важно учитывать эти факторы, которые могут привести к «ложноположительному результату» (или «ложноотрицательному результату» при исследовании реагентов острой состояний.

С-реактивный белок

Повышение уровня СРБ происходит при остром и хроническом воспалении, вызванном целым рядом причин, включая инфекционные заболевания и неинфекционные воспалительные состояния. Умеренное повышение уровня СРБ, выявляемое с помощью высокочувствительных тестов, может также происходить при метаболических стрессах в отсутствие острых или хронических воспалительных состояний, хотя ранее считалось, что СРБ повышается только при воспалении.

«Нормальный» уровень С-реактивного белка

Важно знать, что единицы измерения, используемые для определения уровня С-реактивного белка, не одинаковы. Некоторые лаборатории указывают концентрацию СРБ в мг/дл, в то время как другие используют мг/л. Стандартно СРБ определяют в единицах мг/дл или в единицах мг/л, а при определении уровня «высокочувствительного СРБ» hs (highly sensitive)-СРБ) (определение СРБ с помощью высокочувствительного метода), обычно указывают концентрацию в единицах мг/л. Уровень С-реактивного белка, который является действительно нормальным или клинически безопасным, неизвестен. Данные исследования National Health and Nutrition Evaluation Survey, проведенного среди более, чем 21 000 человек в США, показали, что уровень СРБ зависит от возраста, пола и расы, причем несколько более высокие показатели наблюдаются с увеличением возраста, у женщин и у афроамериканцев [92]. Была предложена весьма приблизительная коррекция СРБ, с учетом возраста, по следующим формулам: верхняя граница референсного диапазона (мг/дл) равна (возраст в годах)/50 для мужчин и (возраст в годах/50) + 0,6 для женщин [93,94].

Популяционные исследования выявили асимметричное, а не гауссово распределение концентраций СРБ в плазме крови. Примерно в 70–90 % образцов контрольных групп, концентрация СРБ не превышает 0,3 мг/дл (3 мг/л), но у некоторых людей наблюдается незначительное повышение до 1 мг/дл (10 мг/л). То, что мы обычно называем нормальным диапазоном (правильно называемым референсным диапазоном), указанным для СРБ, сильно варьируется в зависимости от лаборатории и не может быть объяснено биологическими или техническими факторами. Предпочтительнее расценивать концентрацию СРБ >1 мг/дл (10 мг/л), как признак клинически значимого воспаления, в то время как концентрацию СРБ между 0,3 и 1 мг/дл (3 и 10 мг/л; незначительное повышение СРБ) как так называемое «воспаление низкой степени». [95].

Воспаление низкой степени не сопровождается классическими признаками воспаления и может быть следствием огромного количества различных метаболических стрессов и метаболических синдромов [4,96-99]. Некоторые из этих стрессов проявляются клинически; в качестве примера можно привести атеросклероз, ожирение, обструктивное апноэ сна, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию и диабет 2-го типа. Воспаление низкой степени, которое отражает незначительное повышение уровня СРБ, также связано с огромным количеством различных состояний и аспектов образа жизни, которые принято ассоциировать с плохим здоровьем. Например, с низким уровнем физической активности, предгипертензией, большим разнообразием нездоровых диет, социальной изоляцией и даже отсуствием брака. Это понимание привело к пересмотру понятия воспаления, как врожденного иммунного ответа на вредные раздражители, такие как патогены, повреждения и метаболический стресс [5].

Хотя уровень СРБ не коррелирует со сроком беременности, средний уровень СРБ у беременных несколько выше, чем у небеременных [100,101]. Кроме того, уровень СРБ повышается во время родов [101]. Помимо ответа на обычные метаболические стрессы, воспаление низкой степени (или субклиническое воспаление) было ассоциировано с преэклампсией и гестационным диабетом [102-104].

Умеренное или выраженное повышение СРБ

При большинстве воспалительных заболеваний, СРБ, как и СОЭ, повышается, как часть ответа острой фазы. Значительно повышенный уровень СРБ тесно связан с наличием инфекции. Инфекции, чаще всего бактериальные, были обнаружены примерно у 80 % пациентов со значениями более 10 мг/дл (100 мг/л) и у 88–94 % пациентов со значениями более 50 мг/дл (500 мг/л) [105,106]. Уровень СРБ также может быть повышен у пациентов с вирусными инфекциями, хотя обычно не так сильно, как у пациентов с бактериальной инфекцией [107,108].

Высокочувствительный СРБ и воспаление низкой степени

Из-за широкого использования термина «высокочувствительный СРБ» возникла некоторая путаница [109]. Одним из распространенных заблуждений является ошибочное мнение о том, что высокочувствительный СРБ чем-то отличается от обычного анализа на уровень СРБ, который использовался в течение многих лет. Это не так. «Высокочувствительный» означает лишь то, что концентрация СРБ была определена с помощью высокочувствительного метода, предназначенного для количественного определения очень низких уровней СРБ. Измеряемый СРБ при проведении высокочувствительного анализа — это обычный «старый» СРБ, а не что-то новое или отличающееся от него [110]. Анализы на определение уровня СРБ и hs-СРБ отвечают на один и тот же вопрос: сколько СРБ содержится в сыворотке крови?

Слабое повышение уровня СРБ (концентрация от 3 до 10 мг/л) считается признаком воспаления низкой степени. Воспаление, одна из первых реакций активированной врожденной иммунной системы, уже давно определяется, как ответ на инфекцию и повреждение тканей. Классически наличие воспаления определялось по основным признакам: жар, отек, покраснение и боль. В XXI веке наше понимание того, что может вызывать воспаление, значительно расширилось. Мы узнали, что врожденная иммунная система отвечает на метаболический стресс хроническим воспалением низкого уровня («метавоспаление») без классических признаков острого воспаления. Это плохо определенное состояние, иногда называемое мини-воспалением или субклиническим воспалением, возникает при многих заболеваниях, сопровождающихся незначительной степенью метаболической дисфункции, таких как ожирение и инсулинорезистентность. Воспаление низкой степени отличается по нескольким важным параметрам от острого воспаления, возникающего в ответ на инфекцию или повреждение тканей [109,111]. Острое воспаление сопровождается классическими признаками воспаления (отек, покраснение, местное повышение температуры и боль), а воспаление низкой степени — нет. При остром воспалении обычно наблюдается выраженный ответ СРБ, в то время как при воспалении низкой степени отмечается лишь незначительное повышение СРБ. Воспалительный ответ на инфекцию и повреждение тканей способствует защите хозяина, клиренсу некротических тканей, адаптации и репарации, в то время как целью воспаления низкой степени, по-видимому, является восстановление метаболического гомеостаза [5,112].

Факторы, которые вызывают острое воспаление и воспаление низкой степени, также различаются. Острое воспаление в значительной степени вызывается компонентами вторгшегося патогена, называемыми патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (ПАМП), и продуктами поврежденных клеток — молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением (или опасностью) (DAMPs — damage- (or danger-) associated molecular patterns) [111]. Последние иногда называют «паттернами тревоги» [113]. Одним из хорошо изученных молекулярных механизмов, которые могут вызывать воспаление низкой степени и индукцию СРБ в ответ на метаболический стресс, является ответ развернутых белков [114]. Только начинают изучаться другие метаболические стимулы, которые могут вызывать воспалительные реакции («метавоспаление») через метаболизм-ассоциированные молекулярные паттерны (MAMPs — metabolism-associated molecular patterns) [115].

Различия между острым воспалением и воспалением низкой степени настолько велики, что два ведущих исследователя в этой области предложили различную терминологию для последнего: были предложены такие термины, как «паравоспаление» и «метавоспаление» (воспаление, вызванное метаболическими процессами), чтобы подчеркнуть различие между метаболическими нарушениями и традиционным пониманием воспаления; оба эти явления могут приводить к повышению уровня СРБ [111,114].

Несоответствие между уровнями реагентов острой фазы

Хотя повышение нескольких компонентов APR обычно происходит одновременно, они могут проявляться по-разному у каждого пациента. Расхождение между концентрациями различных острофазовых покзаателей — обычное явление; некоторые из них могут быть повышены, а другие — нет. Эти различия могут быть в значительной степени обусловлены различиями в выработке специфических цитокинов или их модуляторов при различных заболеваниях [14]. Кроме того, по мере ухудшения или улучшения состояния пациента, СОЭ меняется относительно медленно, в то время как концентрация СРБ может изменяться быстро.

Довольно часто обнаруживаются расхождения между показателями СОЭ и СРБ. Возможными причинами этого являются:

  • Острота острофазового ответа
    • Для определения СРБ измеряется одна молекула, поэтому можно отметить резкое и быстрое повышение уровня СРБ после повреждения, и его снижение при улучшении состояния.
    • В отличие от этого, поскольку уровень СОЭ зависит от множества факторов и их взаимодействия (т. е. длительного периода полураспада некоторых белков плазмы), уровень СОЭ не поднимается быстро в начале воспалительного процесса, и нормализация СОЭ также происходит медленнее.
    • Это различие между СОЭ и СРБ может помочь дифференцировать острый процесс от хронического (например, высокий СРБ и нормальная СОЭ могут свидетельствовать об остром паронихии; в то время как повышенный уровень СРБ и СОЭ может указывать на остеомиелит).
  • Механизмы, связанные с заболеванием
    • Уровни СОЭ и СРБ иногда могут отличаться в зависимости от основного патологического процесса. Например, при системной красной волчанке (СКВ) значительное повышение СРБ встречается не так часто, как повышение СОЭ, и уровень СРБ обычно не повышается так сильно при повышенной активности заболевания, по сравнению с СОЭ [116].
    • Повышенная СОЭ, наблюдаемая при нормальном СРБ, может отражать влияние компонентов крови, таких как моноклональные иммуноглобулины, которые не связаны с воспалением, но могут влиять на уровень СОЭ. Однако назначение электрофорез белков сыворотки (SPEP — serum protein electrophoresis) и электрофореза белков мочи (UPEP — urine protein electrophoresis) в таких случаях не должно быть рутинной клинической практикой, за исключением случаев, когда наблюдается заметно повышенный уровень глобулинов и/или клинические проявления, указывающие на наличие множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или первичного амилоидоза.

Поскольку, несомненно, существует множество клинических ситуаций, в которых возникают подобные расхождения, вероятно, не существует единственного лучшего лабораторного теста для диагностики наличия воспалительного процесса. Оптимальным вариантом использования острофазовых показателей в клинической практике может быть проведение нескольких измерений, обычно и СОЭ, и СРБ, а не одного из них [117]. Результаты должны интерпретироваться в зависимости от клинической картины и с учетом ранее описанных нюансов.

Другие реагенты острой фазы
  • Прокальцитонин
    • Несколько исследований показали, что повышение уровня острофазового белка прокальцитонина, является высокоспецифичным признаком наличия инфекции [118-120]; таким образом, анализ на прокальцитонин может помочь дифференцировать инфекции от других воспалительных состояний у пациентов с аутоиммунными заболеваниями [121-123].
    • Систематический обзор и мета-анализ девяти обсервационных исследований, в которых прокальцитонин оценивался, как маркер инфекции у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, проведенный в 2012 году, показал, что прокальцитонин и СРБ обладают сходной чувствительностью к инфекции (75% против 77%), но прокальцитонин обладает значительно более высокой специфичностью (90% против 56%) [124]. Таким образом, определение прокальцитонина было недостаточным для исключения инфекции.
    • Было обнаружено, что прокальцитонин обладает большей прогностической ценностью, чем сывороточный ферритин, СРБ или любые другие биомаркеры [125]. Однако в других исследованиях не было обнаружено преимуществ определения уровня прокальцитонина перед анализом на СРБ [126]. Было обнаружено, что среднее соотношение ферритина и прокальцитонина у пациентов с COVID-19 значительно выше, чем у пациентов с бактериальной пневмонией [127]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить их клиническую ценность.
    • В редких случаях опухоли, травмы, ожоги и печеночная недостаточность могут вызывать повышение уровня прокальцитонина [128].
  • Сывороточный амилоидный белок А
    • Концентрация сывороточного амилоида А (SAA) обычно совпадает с концентрацией СРБ. Хотя некоторые исследования показывают, что SAA является более чувствительным маркером воспалительных заболеваний, анализы на SAA не являются широко доступными для использования в обычной клинической практике [129].
 Изменения реагентов острой фазы воспаления при различных состояниях

Оценка реагентов острой фазы (APR) может использоваться при ряде заболеваний, где такие анализы могут быть полезны для диагностики, мониторинга активности заболевания или в качестве прогностического маркера, в зависимости от состояния. Правильное использование анализов на APR описано отдельно в разделах, посвященных каждому состоянию или конкретному расстройству. Ниже приведены примеры состояний, при которых измерение острофазовых показателей может быть особенно полезным:

  • Ревматоидный артрит
    •  АPR полезны для мониторинга активности заболевания при ревматоидном артрите.
    • Как правило, и скорость оседания эритроцитов (СОЭ), и С-реактивный белок (СРБ) реагируют на изменения активности заболевания, хотя у довольно большого количества пациентов эти показатели не повышаются [117]. 
  • Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит
    • Показатели СОЭ и СРБ полезны для диагностики полимиалгии и гигантоклеточного артериита и обычно хорошо коррелируют с активностью заболевания.
    • Однако терапия, применяемая для лечения этих заболеваний, может повлиять на результаты этих маркеров. 
  • Системная красная волчанка
    • Сравнение СОЭ и СРБ может быть полезным у пациентов с системной красной волчанкой, особенно при подозрении на инфекцию.
    • Расхождения между этими двумя показателями APR связаны с особенностями иммунного ответа у этих пациентов [116]. 
  • Сердечно-сосудистые заболевания
    • В настоящее время постоянно появляется все больше данных о прогностическом значении СРБ при сердечно-сосудистых заболеваниях и возможной роли определения уровня сывороточного СРБ в скрининге сердечно-сосудистого риска. 
  • Инфекции
    • Инфекции являются важной причиной повышения острофазовых показателей. Последовательные измерения могут использоваться для оценки ответа хронических инфекций на лечение. Например, при эффективном лечении остеомиелита, показатели СОЭ и СРБ снижаются. Кроме того, измерение уровня прокальцитонина может оказаться полезным при подозрении на бактериальные инфекции и сепсис [118-120].
  • Другие хронические заболевания
    • Признаки воспаления указывают на неблагоприятный прогноз при многих других заболеваниях, включая сахарный диабет II типа, заболевания периферических сосудов, уремию и ишемический инсульт.
    • У пожилых людей повышенный уровень APR свидетельствует о так называемом синдроме «failure to thrive» (физическое истощение или отставание в физическом развитии), и даже о повышенной смертности [130].
    • Это может быть связано с тем, что небольшое повышение уровня острофазовых показателей отражает наличие продолжающихся метаболических нарушений, которые сами по себе могут способствовать неблагоприятному исходу.
    • С другой стороны, эти минимально повышенные уровни белков острой фазы могут просто идентифицировать людей, которые биологически старше, и которые имели в течение жизни большее количество минимальных повреждений организма, например, в результате кумулятивного эффекта метаболического стресса [109,131].
Резюме и рекомендации
  • Определение
    • Изменение концентрации реагентов острой фазы (APR — acute phase reactants), определяемых как белки, концентрация которых в сыворотке крови увеличивается или уменьшается, по меньшей мере, на 25% во время воспалительных состояний, является основным патофизиологическим феноменом, сопровождающим острое и хроническое воспаление и повреждение тканей.
    • Те белки, концентрация которых увеличивается, обычно называют позитивными APR, в то время как те, концентрация которых снижается, считаются негативными APR.
    • Предполагается, что эти изменения способствуют повышению защитных и адаптационных возможностей организма.
  • Регуляция
    • Изменения уровней реагентов острой фазы в значительной степени являются результатом действия цитокинов, в частности интерлейкина 6 (ИЛ-6), а также бета-интерлейкина-1, фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа и гамма-интерферона. Эти белки влияют на выработку белков острой фазы в гепатоцитах.
  • Функции
    • Предположение о том, что изменения, вызываемые ответом острой фазы, в значительной степени полезны, основано на известных функциях отдельных белков и предположениях о том, как изменение их уровня может помогать при воспалении, заживлении или адаптации к вредным раздражителям.
    • С-реактивный белок (СРБ) является компонентом врожденного иммунного ответа и, по-видимому, обладает как провоспалительным, так и противовоспалительным действием.
    • Некоторые острофазовые реагенты могут инициировать или поддерживать воспаление, в то время как другие APR могут иметь противовоспалительные эффекты.
  • СОЭ
    • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), определяемая как скорость (мм/час), с которой взвешенные в плазме эритроциты, при помещении в вертикальную пробирку, оседают на ее дно, зависит от множества факторов, в первую очередь от концентрации фибриногена в плазме.
    • На СОЭ также могут влиять другие компоненты крови, такие как иммуноглобулины. Также уровень СОЭ может меняться в зависимости от определенных факторов, которые могут быть не связаны с воспалением, включая изменения размера, формы и количества эритроцитов, а также другие технические факторы.
  • СРБ
    • Уровень СРБ, который является нормальным или клинически безопасным, неизвестен. Концентрация СРБ в сыворотке крови у большинства людей составляет менее 3 мг/л. Уровни СРБ несколько различаются в зависимости от возраста, пола и расы.
    • Нет единых стандартов единиц измерения, которые используются для определения уровня СРБ; некоторые лаборатории указывают концентрацию СРБ в мг/дл, в другие в мг/л.
    • Значительно повышенный уровень СРБ тесно ассоциирован с инфекцией.
  • Слабое повышение уровня СРБ
    • Хотя СРБ является чувствительным показателем воспаления, он не является специфичным для традиционной концепции воспаления (tumor, calor, rubor и dolor — отек, местное повышение температуры, покраснение и боль), особенно при относительно низком уровне.
    • Значения от 0,3 до 1 мг/дл могут указывать на небольшое воспаление, например, при пародонтите, но также могут быть признаком воспаления низкой степени при минимальных метаболических нарушениях, например, при ожирении и инсулинорезистентности.
    • Считается, что значения, превышающие 1 мг/дл (10 мг/л), отражают клинически значимое воспаление.
  • Несоответствие между уровнями СОЭ и СРБ
    • Хотя повышение нескольких компонентов APR обычно происходит одновременно, они могут проявляться по-разному у каждого пациента.
    • Расхождение между концентрациями различных острофазовых показателей — обычное явление; довольно часто обнаруживаются расхождения между показателями СОЭ и СРБ.
    • Эти расхождения могут быть частично объяснены различиями в выработке специфических цитокинов или их модуляторов при разных заболеваниях.
Список литературы
  1. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response. Ann N Y Acad Sci 1982; 389:39.
  2. Tillett WS, Francis T. SEROLOGICAL REACTIONS IN PNEUMONIA WITH A NON-PROTEIN SOMATIC FRACTION OF PNEUMOCOCCUS. J Exp Med 1930; 52:561.
  3. Kushner I. C-reactive protein — My perspective on its first half century, 1930-1982. Front Immunol 2023; 14:1150103.
  4. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med 2023; 388:439.
  5. Antonelli M, Kushner I. It’s time to redefine inflammation. FASEB J 2017; 31:1787.
  6. Bedell SE, Bush BT. Erythrocyte sedimentation rate. From folklore to facts. Am J Med 1985; 78:1001.
  7. Gauldie J, Richards C, Harnish D, et al. Interferon beta 2/B-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:7251.
  8. Moshage HJ, Janssen JA, Franssen JH, et al. Study of the molecular mechanism of decreased liver synthesis of albumin in inflammation. J Clin Invest 1987; 79:1635.
  9. Gabay C, Smith MF, Eidlen D, Arend WP. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra) is an acute-phase protein. J Clin Invest 1997; 99:2930.
  10. Loyer P, Ilyin G, Abdel Razzak Z, et al. Interleukin 4 inhibits the production of some acute-phase proteins by human hepatocytes in primary culture. FEBS Lett 1993; 336:215.
  11. Mackiewicz A, Schooltink H, Heinrich PC, Rose-John S. Complex of soluble human IL-6-receptor/IL-6 up-regulates expression of acute-phase proteins. J Immunol 1992; 149:2021.
  12. Nemeth E, Valore EV, Territo M, et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101:2461.
  13. Nijsten MW, Olinga P, The TH, et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000; 28:458.
  14. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340:448.
  15. Antonelli M, Kushner I. Low Serum Levels of 25-Hydroxyvitamin D Accompany Severe COVID-19 Because it is a Negative Acute Phase Reactant. Am J Med Sci 2021; 362:333.
  16. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord 2017; 18:153.
  17. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol 2013; 45:256.
  18. Silva MC, Furlanetto TW. Does serum 25-hydroxyvitamin D decrease during acute-phase response? A systematic review. Nutr Res 2015; 35:91.
  19. Waldron JL, Ashby HL, Cornes MP, et al. Vitamin D: a negative acute phase reactant. J Clin Pathol 2013; 66:620.
  20. Reid D, Toole BJ, Knox S, et al. The relation between acute changes in the systemic inflammatory response and plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations after elective knee arthroplasty. Am J Clin Nutr 2011; 93:1006.
  21. Krishnan A, Ochola J, Mundy J, et al. Acute fluid shifts influence the assessment of serum vitamin D status in critically ill patients. Crit Care 2010; 14:R216.
  22. Bertoldo F, Pancheri S, Zenari S, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion. J Bone Miner Res 2010; 25:447.
  23. Lordan R. Notable Developments for Vitamin D Amid the COVID-19 Pandemic, but Caution Warranted Overall: A Narrative Review. Nutrients 2021; 13.
  24. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2019; 380:33.
  25. Yousefzadeh P, Shapses SA, Wang X. Vitamin D Binding Protein Impact on 25-Hydroxyvitamin D Levels under Different Physiologic and Pathologic Conditions. Int J Endocrinol 2014; 2014:981581.
  26. Sattar N, Scott HR, McMillan DC, et al. Acute-phase reactants and plasma trace element concentrations in non-small cell lung cancer patients and controls. Nutr Cancer 1997; 28:308.
  27. Kushner I. Semantics, inflammation, cytokines and common sense. Cytokine Growth Factor Rev 1998; 9:191.
  28. Dinarello C. Cytokines as endogenous pyrogens. In: Fever: Basic mechanisms and management, Mackowiak P (Ed), Lippincott-Raven, Philadelphia 1997. p.87.
  29. Goldbach JM, Roth J, Zeisberger E. Fever suppression by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs depends on the route of pyrogen administration. Am J Physiol 1997; 272:R675.
  30. Means RT. Hepcidin and cytokines in anaemia. Hematology 2004; 9:357.
  31. Sarraf P, Frederich RC, Turner EM, et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. J Exp Med 1997; 185:171.
  32. Krueger JM. Cytokine involvement in sleep responses to infection and physiological sleep. In: Cytokines in the Nervous System, Rothwell NJ (Ed), Landes Publishing, Austin 1996. p.41.
  33. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995; 332:1351.
  34. Moldawer LL, Copeland EM 3rd. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options. Cancer 1997; 79:1828.
  35. Wolf M, Böhm S, Brand M, Kreymann G. Proinflammatory cytokines interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha inhibit growth hormone stimulation of insulin-like growth factor I synthesis and growth hormone receptor mRNA levels in cultured rat liver cells. Eur J Endocrinol 1996; 135:729.
  36. Li YP, Schwartz RJ, Waddell ID, et al. Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxygen-mediated NF-kappaB activation in response to tumor necrosis factor alpha. FASEB J 1998; 12:871.
  37. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24:163.
  38. Chakraborty RK, Burns B.. StatPearls, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 2024.
  39. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive Protein. J Biol Chem 2004; 279:48487.
  40. Marnell L, Mold C, Du Clos TW. C-reactive protein: ligands, receptors and role in inflammation. Clin Immunol 2005; 117:104.
  41. Volanakis JE. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. Mol Immunol 2001; 38:189.
  42. Rhodes B, Fürnrohr BG, Vyse TJ. C-reactive protein in rheumatology: biology and genetics. Nat Rev Rheumatol 2011; 7:282.
  43. Ahmed N, Thorley R, Xia D, et al. Transgenic mice expressing rabbit C-reactive protein exhibit diminished chemotactic factor-induced alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1141.
  44. Xia D, Samols D. Transgenic mice expressing rabbit C-reactive protein are resistant to endotoxemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:2575.
  45. Jiang S, Xia D, Samols D. Expression of rabbit C-reactive protein in transgenic mice inhibits development of antigen-induced arthritis. Scand J Rheumatol 2006; 35:351.
  46. Zouki C, Beauchamp M, Baron C, Filep JG. Prevention of In vitro neutrophil adhesion to endothelial cells through shedding of L-selectin by C-reactive protein and peptides derived from C-reactive protein. J Clin Invest 1997; 100:522.
  47. Gershov D, Kim S, Brot N, Elkon KB. C-Reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J Exp Med 2000; 192:1353.
  48. Osmand AP, Friedenson B, Gewurz H, et al. Characterization of C-reactive protein and the complement subcomponent C1t as homologous proteins displaying cyclic pentameric symmetry (pentraxins). Proc Natl Acad Sci U S A 1977; 74:739.
  49. Inforzato A, Bottazzi B, Garlanda C, et al. Pentraxins in humoral innate immunity. Adv Exp Med Biol 2012; 946:1.
  50. Daigo K, Inforzato A, Barajon I, et al. Pentraxins in the activation and regulation of innate immunity. Immunol Rev 2016; 274:202.
  51. Kapur R, Heitink-Pollé KM, Porcelijn L, et al. C-reactive protein enhances IgG-mediated phagocyte responses and thrombocytopenia. Blood 2015; 125:1793.
  52. Ballou SP, Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by C-reactive protein. Cytokine 1992; 4:361.
  53. Cermak J, Key NS, Bach RR, et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993; 82:513.
  54. Jones SA, Novick D, Horiuchi S, et al. C-reactive protein: a physiological activator of interleukin 6 receptor shedding. J Exp Med 1999; 189:599.
  55. Griselli M, Herbert J, Hutchinson WL, et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. J Exp Med 1999; 190:1733.
  56. Tam SP, Flexman A, Hulme J, Kisilevsky R. Promoting export of macrophage cholesterol: the physiological role of a major acute-phase protein, serum amyloid A 2.1. J Lipid Res 2002; 43:1410.
  57. Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectives on its physiological and pathological roles. Amyloid 2012; 19:5.
  58. Su SB, Gong W, Gao JL, et al. A seven-transmembrane, G protein-coupled receptor, FPRL1, mediates the chemotactic activity of serum amyloid A for human phagocytic cells. J Exp Med 1999; 189:395.
  59. Mullan RH, Bresnihan B, Golden-Mason L, et al. Acute-phase serum amyloid A stimulation of angiogenesis, leukocyte recruitment, and matrix degradation in rheumatoid arthritis through an NF-kappaB-dependent signal transduction pathway. Arthritis Rheum 2006; 54:105.
  60. Boretti FS, Buehler PW, D’Agnillo F, et al. Sequestration of extracellular hemoglobin within a haptoglobin complex decreases its hypertensive and oxidative effects in dogs and guinea pigs. J Clin Invest 2009; 119:2271.
  61. Schaer DJ, Buehler PW, Alayash AI, et al. Hemolysis and free hemoglobin revisited: exploring hemoglobin and hemin scavengers as a novel class of therapeutic proteins. Blood 2013; 121:1276.
  62. Kilpatrick L, McCawley L, Nachiappan V, et al. Alpha-1-antichymotrypsin inhibits the NADPH oxidase-enzyme complex in phorbol ester-stimulated neutrophil membranes. J Immunol 1992; 149:3059.
  63. Cid MC, Grant DS, Hoffman GS, et al. Identification of haptoglobin as an angiogenic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J Clin Invest 1993; 91:977.
  64. Mahroum N, Alghory A, Kiyak Z, et al. Ferritin — from iron, through inflammation and autoimmunity, to COVID-19. J Autoimmun 2022; 126:102778.
  65. Vijayan AL, Vanimaya, Ravindran S, et al. Procalcitonin: a promising diagnostic marker for sepsis and antibiotic therapy. J Intensive Care 2017; 5:51.
  66. Fincher RM, Page MI. Clinical significance of extreme elevation of the erythrocyte sedimentation rate. Arch Intern Med 1986; 146:1581.
  67. Landry A, Docherty P, Ouellette S, Cartier LJ. Causes and outcomes of markedly elevated C-reactive protein levels. Can Fam Physician 2017; 63:e316.
  68. Hayes GS, Stinson IN. Erythrocyte sedimentation rate and age. Arch Ophthalmol 1976; 94:939.
  69. Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 286:266.
  70. Ham TC, Curtis FC. Sedimentation rate of erythrocytes. Medicine (Baltimore) 1938; 17:447.
  71. Reinhart WH. [Erythrocyte sedimentation rate—more than an old fashion?]. Ther Umsch 2006; 63:108.
  72. van den Broe NR, Letsky EA. Pregnancy and the erythrocyte sedimentation rate. BJOG 2001; 108:1164.
  73. Bathon J, Graves J, Jens P, et al. The erythrocyte sedimentation rate in end-stage renal failure. Am J Kidney Dis 1987; 10:34.
  74. Shusterman N, Kimmel PL, Kiechle FL, et al. Factors influencing erythrocyte sedimentation in patients with chronic renal failure. Arch Intern Med 1985; 145:1796.
  75. Arik N, Bedir A, Günaydin M, et al. Do erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels have diagnostic usefulness in patients with renal failure? Nephron 2000; 86:224.
  76. Etminan A, Seyed Askari SM, Naghibzade Tahami A, et al. Relationship between the serum levels of Vitamin D and inflammatory markers in ESRD patients. Acta Biomed 2020; 91:e2020099.
  77. Liverman PC, Tucker FL, Bolton WK. Erythrocyte sedimentation rate in glomerular disease: association with urinary protein. Am J Nephrol 1988; 8:363.
  78. Leff RD, Akre SP. Obesity and the erythrocyte sedimentation rate. Ann Intern Med 1986; 105:143.
  79. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:972.
  80. Steensberg A, van Hall G, Osada T, et al. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6. J Physiol 2000; 529 Pt 1:237.
  81. Alende-Castro V, Alonso-Sampedro M, Vazquez-Temprano N, et al. Factors influencing erythrocyte sedimentation rate in adults: New evidence for an old test. Medicine (Baltimore) 2019; 98:e16816.
  82. Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986; 104:515.
  83. Jurado RL. Why shouldn’t we determine the erythrocyte sedimentation rate? Clin Infect Dis 2001; 33:548.
  84. Lawrence C, Fabry ME. Erythrocyte sedimentation rate during steady state and painful crisis in sickle cell anemia. Am J Med 1986; 81:801.
  85. Darras A, Peikert K, Rabe A, et al. Acanthocyte Sedimentation Rate as a Diagnostic Biomarker for Neuroacanthocytosis Syndromes: Experimental Evidence and Physical Justification. Cells 2021; 10.
  86. Yayan J. Erythrocyte sedimentation rate as a marker for coronary heart disease. Vasc Health Risk Manag 2012; 8:219.
  87. Sharma R, Rauchhaus M, Ponikowski PP, et al. The relationship of the erythrocyte sedimentation rate to inflammatory cytokines and survival in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2000; 36:523.
  88. Brigden ML. Clinical utility of the erythrocyte sedimentation rate. Am Fam Physician 1999; 60:1443.
  89. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Glucocorticoid Dosages and Acute-Phase Reactant Levels at Giant Cell Arteritis Flare in a Randomized Trial of Tocilizumab. Arthritis Rheumatol 2019; 71:1329.
  90. Hegg R, Lee AG, Tagg NT, Zimmerman MB. Statin or nonsteroidal anti-inflammatory drug use is associated with lower erythrocyte sedimentation rate in patients with giant cell arteritis. J Neuroophthalmol 2011; 31:135.
  91. Eloseily EMA, Minoia F, Crayne CB, et al. Ferritin to Erythrocyte Sedimentation Rate Ratio: Simple Measure to Identify Macrophage Activation Syndrome in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. ACR Open Rheumatol 2019; 1:345.
  92. Woloshin S, Schwartz LM. Distribution of C-reactive protein values in the United States. N Engl J Med 2005; 352:1611.
  93. Wener MH, Daum PR, McQuillan GM. The influence of age, sex, and race on the upper reference limit of serum C-reactive protein concentration. J Rheumatol 2000; 27:2351.
  94. Ranganath VK, Elashoff DA, Khanna D, et al. Age adjustment corrects for apparent differences in erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein values at the onset of seropositive rheumatoid arthritis in younger and older patients. J Rheumatol 2005; 32:1040.
  95. Kushner I, Antonelli MJ. What should we regard as an «elevated» C-reactive protein level? Ann Intern Med 2015; 163:326.
  96. Kushner I, Rzewnicki D, Samols D. What does minor elevation of C-reactive protein signify? Am J Med 2006; 119:166.e17.
  97. Slade GD, Ghezzi EM, Heiss G, et al. Relationship between periodontal disease and C-reactive protein among adults in the Atherosclerosis Risk in Communities study. Arch Intern Med 2003; 163:1172.
  98. Giles JT, Bartlett SJ, Andersen R, et al. Association of body fat with C-reactive protein in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58:2632.
  99. Vuong J, Qiu Y, La M, et al. Reference intervals of complete blood count constituents are highly correlated to waist circumference: should obese patients have their own «normal values?». Am J Hematol 2014; 89:671.
  100. Belo L, Santos-Silva A, Rocha S, et al. Fluctuations in C-reactive protein concentration and neutrophil activation during normal human pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 123:46.
  101. Watts DH, Krohn MA, Wener MH, Eschenbach DA. C-reactive protein in normal pregnancy. Obstet Gynecol 1991; 77:176.
  102. Gaillard R, Rifas-Shiman SL, Perng W, et al. Maternal inflammation during pregnancy and childhood adiposity. Obesity (Silver Spring) 2016; 24:1320.
  103. Leibowitz KL, Moore RH, Ahima RS, et al. Maternal obesity associated with inflammation in their children. World J Pediatr 2012; 8:76.
  104. Xiao R, Sorensen TK, Williams MA, Luthy DA. Influence of pre-eclampsia on fetal growth. J Matern Fetal Neonatal Med 2003; 13:157.
  105. Vanderschueren S, Deeren D, Knockaert DC, et al. Extremely elevated C-reactive protein. Eur J Intern Med 2006; 17:430.
  106. Le Gall C, Désidéri-Vaillant C, Nicolas X. [Significations of extremely elevated C-reactive protein: about 91 cases in a French hospital center]. Pathol Biol (Paris) 2011; 59:319.
  107. Krüger S, Ewig S, Papassotiriou J, et al. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ. Respir Res 2009; 10:65.
  108. Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004; 39:206.
  109. Kushner I, Samols D, Magrey M. A unifying biologic explanation for «high-sensitivity» C-reactive protein and «low-grade» inflammation. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:442.
  110. Casas JP, Shah T, Hingorani AD, et al. C-reactive protein and coronary heart disease: a critical review. J Intern Med 2008; 264:295.
  111. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 2008; 454:428.
  112. Chovatiya R, Medzhitov R. Stress, inflammation, and defense of homeostasis. Mol Cell 2014; 54:281.
  113. Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81:1.
  114. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444:860.
  115. Wang X, Wang Y, Antony V, et al. Metabolism-Associated Molecular Patterns (MAMPs). Trends Endocrinol Metab 2020; 31:712.
  116. Gaitonde S, Samols D, Kushner I. C-reactive protein and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 59:1814.
  117. Kay J, Morgacheva O, Messing SP, et al. Clinical disease activity and acute phase reactant levels are discordant among patients with active rheumatoid arthritis: acute phase reactant levels contribute separately to predicting outcome at one year. Arthritis Res Ther 2014; 16:R40.
  118. Schuetz P, Albrich W, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Med 2011; 9:107.
  119. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13:426.
  120. Riedel S. Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis. Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 73:221.
  121. Tamaki K, Kogata Y, Sugiyama D, et al. Diagnostic accuracy of serum procalcitonin concentrations for detecting systemic bacterial infection in patients with systemic autoimmune diseases. J Rheumatol 2008; 35:114.
  122. Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM, et al. Usefulness of procalcitonin for differentiation between activity of systemic autoimmune disease (systemic lupus erythematosus/systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis) and invasive bacterial infection. Arthritis Rheum 1997; 40:1250.
  123. Brunkhorst R, Eberhardt OK, Haubitz M, Brunkhorst FM. Procalcitonin for discrimination between activity of systemic autoimmune disease and systemic bacterial infection. Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 2:S199.
  124. Wu JY, Lee SH, Shen CJ, et al. Use of serum procalcitonin to detect bacterial infection in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2012; 64:3034.
  125. Samuel MS, Latha R, Kavitha K, Sivasubramanian V. A study on biomarkers of sepsis and potential role of procalcitonin and ferritin marker in diagnosis, prognosis and treatment. J Family Med Prim Care 2022; 11:2608.
  126. Samsudin I, Vasikaran SD. Clinical Utility and Measurement of Procalcitonin. Clin Biochem Rev 2017; 38:59.
  127. Gharamti AA, Mei F, Jankousky KC, et al. Diagnostic Utility of a Ferritin-to-Procalcitonin Ratio to Differentiate Patients With COVID-19 From Those With Bacterial Pneumonia: A Multicenter Study. Open Forum Infect Dis 2021; 8:ofab124.
  128. Sabahat U, Thomas LM, Shaikh NA, Ali NM. An unexpected cause of raised procalcitonin. Dubai Med J 2023; 6:310.
  129. Malle E, De Beer FC. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute-phase reactant for clinical practice. Eur J Clin Invest 1996; 26:427.
  130. Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999; 106:506.
  131. Kushner I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions other than inflammation and may reflect biologic aging. Cleve Clin J Med 2001; 68:535.
Поделиться статьей
Переводчики:
Разделы:
Ревматология и ортопедия