Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями (RVCL-S) представляет собой аутосомно-доминантную наследственную ангиопатию, обусловленную патогенными вариантами в гене 3'-репаративной экзонуклеазы 1 (TREX1) [1,2].

RVCL-S относится к недостаточно диагностируемым заболеваниям.

Основными причинами заболеваемости и смертности являются сосудистая ретинопатия, очаговые неврологические симптомы, включая ишемические события и когнитивные нарушения, а также почечная недостаточность [1].

Другие термины, использовавшиеся для обозначения RVCL-S в ранних публикациях [1,2]:

• Цереброретинальная васкулопатия
• Наследственная сосудистая ретинопатия
• Наследственная эндотелиопатия, ретинопатия, нефропатия и инсульт (HERNS)
• Наследственная системная ангиопатия
• Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией
• Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкоэнцефалопатией

Генетика

Причиной развития RVCL-S являются мутации, приводящие к укорочению С-концевого участка белка (мутации со сдвигом рамки считывания или нонсенс-мутации) в гене 3'-репаративной экзонуклеазы 1 (TREX1) [1,2].

Тип наследования – аутосомно-доминантный; для развития заболевания достаточно гетерозиготности по патогенному варианту в гене TREX1 [1,2]. На сегодняшний день известно менее 15 патогенных вариантов TREX1, ассоциированных с RVCL-S [1,3-7]. Наиболее часто выявляемым вариантом является мутация со сдвигом рамки считывания (V235Gfs*6).

Несмотря на то, что пенетрантность, по-видимому, достигает 100%, клиническая картина RVCL-S варьирует в широких пределах как между различными семьями, так и внутри одной семьи [1]. Хотя у пробандов заболевание зачастую протекает тяжелее, чем у родственников, такая закономерность прослеживается не всегда, а оценку ситуации осложняют случаи ошибочной диагностики у членов семьи [1,8]. Необходимы дальнейшие исследования для углубленной оценки клинических особенностей у родственников пациентов, у которых заболевание манифестирует в более позднем возрасте и характеризуется медленным прогрессированием.

Молекулярные механизмы

Белок TREX1 состоит из двух основных доменов. N-концевой домен, содержащий три мотива последовательности экзонуклеазы, обеспечивает экзонуклеазную активность и поддерживает толерантность врожденного иммунитета к собственной ДНК [9-11]. С-концевой домен необходим для локализации белка и его взаимодействия с эндоплазматическим ретикулумом [2,9,12-14].
Патогенные варианты, приводящие к RVCL-S, ведут к образованию усеченного белка TREX1. Экзонуклеазная функция TREX1 при этом не страдает, тогда как изменяется его субклеточная локализация [2,13,14], что нарушает его взаимодействие с эндоплазматическим ретикулумом и вызывает накопление повреждений ДНК в эндотелиальных клетках [15].

RVCL-S - не единственное заболевание, ассоциированное с патогенными вариантами в гене TREX1. Мутации, которые приводят к нарушению экзонуклеазной функции TREX1, связаны с тремя аутоиммунными заболеваниями:

• Синдром Айкарди-Гутьерес, энцефалопатия с ранним началом, вызванная патогенными вариантами в нескольких генах, включая TREX1 [16,17].
• Семейная ознобленная волчанка – редкая форма кожной красной волчанки, обусловленная гетерозиготными патогенными вариантами в генах TREX1 или SAMHD1.
• Генетическая предрасположенность к системной красной волчанке.

Кроме того, в одном из сообщений была отмечена связь синонимичного варианта гена TREX1 (то есть без изменения аминокислотной последовательности) с повышенным риском развития системной склеродермии [18].

Сосудистые изменения

Морфологическим субстратом RVCL-S является неатеросклеротическая амилоид-негативная ангиопатия с поражением мелких артерий и капилляров, преимущественно в сетчатке и головном мозге, но также и в других органах [1,19].

По данным морфологических исследований, у пациентов с RVCL-S выявляются утолщенные многослойные базальные мембраны и фиброзное утолщение стенок мелких сосудов [1].Несмотря на то что транскрипты TREX1 были идентифицированы на уровне РНК во всех изученных тканях, требуется дополнительное изучение эндогенной экспрессии как нормального, так и мутантного белка [20]. Экспрессия TREX1 была выявлена в субпопуляции клеток микроглии головного мозга здорового человека, зачастую в непосредственной близости от микрососудистого русла. Примечательно, что в ишемических очагах количество TREX1-положительных клеток микроглии было увеличено [21,22]. Это свидетельствует о возможной роли TREX1 и микроглии в сосудистом гомеостазе и ответе на ишемическое повреждение. Кроме того, у пациентов с RVCL-S в интактном белом веществе головного мозга отмечается повышенная экспрессия TREX1, что указывает на наличие распространенного продолжающегося повреждения, не выявляемого при стандартном гистологическом исследовании [21,22]. Более того, экспрессия TREX1 была выявлена в эндотелиальных клетках головного мозга пациента с RVCL-S, что указывает на возможное прямое влияние на функцию эндотелия [22].

Помимо морфологических изменений, при RVCL-S присутствуют и другие признаки сосудистой патологии. К ним относятся нарушение функции эндотелия [23] и повышение уровня маркеров хронической активации эндотелия (фактора фон Виллебранда и ангиопоэтина-2) [24]. Кроме того, у пациентов с RVCL-S выявляется нарушение цереброваскулярной реактивности, которая является маркером здоровья цереброваскулярной системы [25].

В исследованиях на животных было установлено, что у трансгенных мышей с целенаправленно встроенной мутацией (модель RVCL-S), по сравнению с контрольными животными дикого типа из того же помета, отмечаются повышенная смертность, нарушения сосудистой функции и увеличенный объем инфаркта при экспериментальном инсульте [26].

Вклад в наблюдаемый фенотип может вносить и аутовоспаление. В одном из исследований было выявлено повышение как скорости оседания эритроцитов (СОЭ), так и уровня фибриногена у пациентов с RVCL-S [19]. Предполагается, что иммунная активация при RVCL-S обусловлена высвобождением иммуногенных свободных гликанов, что было продемонстрировано в лимфобластах пациентов с RVCL-S [13]. Помимо этого, у мышей, которые являются носителями мутации RVCL-S (вариант V235Gfs*6), был обнаружен иной профиль аутоантител по сравнению с животными дикого типа [27].

Патоморфология

Большинство аутопсийных исследований проводилось на материалах, взятых от пациентов с поздними стадиями заболевания, при этом сообщалось о ряде (неспецифических) находок. При гистопатологическом исследовании сетчатки были выявлены рассеянные микроинфаркты, кровоизлияния и неоваскуляризация [1]. Дополнительно могут быть утолщены стенки артерий сетчатки, а ганглионарный и внутренний ядерный слои сетчатки могут быть фокально разрушены [1].

При макроскопическом исследовании головного мозга выявляется поражение перивентрикулярного белого вещества, преимущественно в лобно-теменных областях. В редких случаях в патологический процесс вовлекались ствол мозга и мозжечок. При микроскопическом исследовании головного мозга также могут выявляться ишемические участки, утолщение сосудистых стенок и выраженная демиелинизация [1,22]. У некоторых пациентов выявляется умеренный хронический воспалительный клеточный инфильтрат вблизи ишемических очагов [1]. Часто обнаруживаются очаговые кальцификации и реактивный астроцитоз [1,22]. Реже обнаруживаются сосудистые телеангиэктазии [1].

При исследовании печени выявляются узловая регенеративная гиперплазия и стеатоз, перипортальное воспаление и мостовидный фиброз. Поражение почек характеризуется развитием артерио- или артериолонефросклероза, а также фокального или диффузного гломерулосклероза [1].

Корреляции генотип-фенотип

Четкой генотип-фенотипической корреляции не выявлено. У пациентов с RVCL-S наблюдается удивительно схожий фенотип. Была описана ассоциация между более поздним возрастом начала заболевания и мутацией V235fs [1,28]; однако, поскольку было описано небольшое количество пациентов, это наблюдение требует дальнейшего подтверждения.

RVCL-S является редким заболеванием. По состоянию на 2022 год во всем мире было выявлено менее 35 семей с подтвержденным диагнозом [1,3-8,14,22,29-34]. Однако эти цифры, вероятно, занижены, учитывая тот факт, что только в одной небольшой стране (Нидерландах) были обнаружены три неродственные семьи с данной патологией [1]. Более того, RVCL-S часто путают с другими заболеваниями.

Повышение осведомленности и внедрение новых методов генетического скрининга, таких как полноэкзомное секвенирование, приведет к выявлению новых случаев и семей.