Ревматоидные узелки является наиболее распространенными кожным проявлениями ревматоидного артрита (РА) и чаще всего наблюдаются у пациентов с серопозитивным РА и более тяжелым течением заболевания [1-4]. Хотя узелки чаще всего обнаруживаются на точках давления (например, на локтевом отростке), они могут возникать и в других местах, включая легкие и другие внутренние органы.

Ускоренное образование множественных ревматоидных узелков также может быть связано с приемом некоторых лекарств, особенно метотрексата; наличие множественных подкожных ревматоидных узелков может редко наблюдаться при минимальных или отсутствующих системных проявлениях РА, что называется ревматоидным нодулезом.

• Частота подкожных ревматоидных узелков
  • Пальпируемые узелки в подкожных тканях были зарегистрированы при первичном обращении у 7% пациентов с ревматоидным артритом (РА) [5], а исторически они обнаруживались в какой-то момент течения болезни у 30-40% пациентов [6]. В Рочестере, Миннесота, частота ревматоидных узелков значительно снизилась с 31% у пациентов, диагностированных между 1985 и 1999 годами, до 16% у пациентов, диагностированных между 2000 и 2014 годами, что практически вдвое сократило частоту возникновения ревматоидных узелков [7]. Это снижение происходило параллельно с эпидемиологическими изменениями в факторах риска внесуставных проявлений заболевания, курения табака и серопозитивного заболевания, а также с внедрением современных стратегий лечения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, почему частота ревматоидных узелков снижается, и определить, происходит ли это глобально у пациентов с РА.
• Сопутствующие находки
  • В целом, пациенты с ревматоидными узелками склонны к более тяжелому фенотипу РА с более быстрым прогрессированием разрушения суставов, по сравнению с другими пациентами с РА [8]. Подавляющее большинство пациентов с узелками имеют положительные тесты на ревматоидный фактор [1]; ограниченные данные свидетельствуют о том, что у многих пациентов с ревматоидными узелками также положительные тесты на антитела к цитруллинированным пептидам (АЦЦП) [9].
  • Наличие подкожных ревматоидных узелков предсказывает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также сердечно-сосудистой, респираторной и общей смертности [10,11]. Пациенты с ревматоидными узелками также подвержены большему риску госпитализации [12] из-за осложнений их заболевания или сопутствующих патологий, а также чаще страдают язвами нижних конечностей, которые связаны с высокой заболеваемостью из-за инфекций мягких тканей, костей и суставов [13]. У пациентов с РА и узелками также чаще развивается васкулит [14]. Узелки обнаруживаются у 75% пациентов с синдромом Фелти, ассоциированным с РА [15].
• Легочные узелки
  • Распространенность легочных ревматоидных узелков у пациентов с РА частично зависит от методов их диагностики. Например, в одной клинической серии, на рентгенограммах грудной клетки ревматоидные узелки были выявлены только у 2 из 516 пациентов с РА [16]. Однако в исследовании, в котором использовалась открытая биопсия легких у 40 пациентов с подозрением на заболевание легких, ревматоидные узелки были обнаружены у 13 пациентов (32%); у 8 из 13 пациентов узелки были множественными [17]. Также может наблюдаться ускоренный легочный нодулез, связанный с приемом метотрексата и других препаратов.
• Узелки в других органах или тканях
  • Точные оценки распространенности и частоты ревматоидных узелков в других органах или тканях отсутствуют. Кумулятивная частота гистологически подтвержденных ревматоидных узелков в сердце или других органах составляет, по сообщениям, <1 процента [18]. Наиболее частыми висцеральными локализациями, помимо легких, являются сердечные клапаны. Систематический обзор выявил более, чем 12-кратное увеличение вероятности наличия узелков на клапанах у пациентов с РА, по сравнению с контрольной группой без РА [19], а у пациентов с подкожными узелками чаще наблюдается поражение клапанов [20]. Возникновение ревматоидных узелков в центральной нервной системе (например, на мозговых оболочках) очень редко и описано в единичных случаях [4].
• Наличие ревматоидных узелков при других заболеваниях, кроме ревматоидного артрита
  • Ревматоидные узелки также отмечались у отдельных пациентов с системной красной волчанкой, анкилозирующим спондилитом, кольцевидной гранулемой и хроническим активным гепатитом, а также редко обнаруживались у здоровых детей и взрослых [15].

Гистопатология

Гистологически, типичный ревматоидный узелок состоит из центральной области некроза, которая окружена палисадообразными макрофагами, а затем лимфоцитами [21-24]. Гистологические признаки очагового васкулита с сопутствующим отложением иммуноглобулина (Ig), фибрина и активацией комплемента обнаруживаются в одной трети всех ревматоидных узелков [15].
В легочных узелках были описаны лимфоидные скопления, содержащие В-лимфоциты и признаки, характерные для лимфоидных фолликулов [25]. Это отличается от структуры подкожных узелков, в которых В-клетки и лимфоидные фолликулы обычно отсутствуют. Такие скопления В-клеток могут также встречаться при диффузном интерстициальном заболевании легких, связанном с ревматоидным артритом (РА), таком как неспецифическая интерстициальная пневмония или обычная интерстициальная пневмония [26].

Патогенез

• Цитокины, протеазы и другие иммунные факторы
  • В ревматоидных узелках вырабатываются различные вещества, особенно цитокины и другие иммунореактанты, а фибробласты в узелках производят большое количество металлопротеаз [27]. Преобладающие в узелке типы цитокинов (цитокиновый профиль), а также способность ткани вырабатывать металлопротеиназы, позволяют классифицировать ревматоидный узелок как гранулему, сформированную T-хелперами 1 типа (Th1) [28-30].
  • Исследование матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), кодирующей цитокины, выявило наличие фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерферона гамма, интерлейкина (ИЛ) 1 бета, антагониста рецептора ИЛ-1, ИЛ-10, ИЛ-15, ИЛ-18 и ИЛ-12 (но не ИЛ-2 или ИЛ-4), а также молекул адгезии E-селектина, молекулы межклеточной адгезии (ICAM) 1, молекулы адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток (PECAM) и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM). При РА IL-17A не обнаруживается в ревматоидных узелках, в отличие от синовиальной мембраны, где он обнаруживается [31]. Отложения ревматоидного фактора и терминальных компонентов комплемента также обнаруживаются на эндотелии мелких сосудов внутри узелков [32].
  • Пептидиларгинин деиминазы 2, 3 и 4, а также миелопероксидаза, как было показано, генерируют цитруллинированные и гомоцитруллинированные антигены в некротической ткани ревматоидных узелков [33]. Нейтрофилы экспрессируют эти ферменты, и через образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) они могут способствовать экстернализации аутоантигенов, что вносит вклад в воспалительный процесс внутри ревматоидных узелков [34].
• Иммуногенетические факторы
  • Аллели человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут быть менее важны для развития узелков, чем для других внесуставных проявлений болезни. Метаанализ данных отдельных пациентов из опубликованных исследований не выявил сильной связи между наличием узелков и носительством аллелей главного комплекса гистосовместимости (MHC) (общий эпитоп), ассоциированных с РА, как таковым [35]. Была обнаружена слабая связь только с аллелем HLADRbeta10401 общего эпитопа, но не с другими генотипами. Это контрастирует с аналогичным анализом исследований васкулита, связанного с РА, где была обнаружена связь между васкулитом и двойной дозой общего эпитопа [36].
  • В отличие от слабой связи с HLA, однонуклеотидные полиморфизмы рецептора IL-4 (IL4R) ассоциированы с ревматоидными узелками [37]. В выборке из 749 пациентов из реестра Консорциума по лонгитюдной оценке афроамериканцев с ранним ревматоидным артритом, наличие однонуклеотидных полиморфизмов IL4R, либо rs1801275 (отношение шансов 8,1, 95% ДИ 1,6-40,9), либо rs1805010 (отношение шансов 2,74, 95% ДИ 0,80-9,41), было связано с наличием ревматоидных узелков у пациентов с хотя бы одним аллелем HLA-DRB1, кодирующим общий эпитоп [37]. Механизм неизвестен, но сниженная реакция на сигналы IL-4 может способствовать Th1-опосредованному воспалению. Результаты этого исследования пока не были воспроизведены в других исследованиях - ни на афроамериканской популяции, ни на других популяциях.
  • Французское исследование оценило антитела к пяти иммунодоминантным цитруллинированным эпитопам человеческого фибрина (альфа-36-50cit, альфа-171-185cit, альфа-501-515cit, альфа-621-635cit и бета-60-74) на предмет их связи с генотипом HLA и клиническими фенотипами у 184 пациентов с АЦЦП-положительным РА [38]. Антитела к цитруллинированному фибрину альфа-501-515 в высоком титре были связаны с ревматоидными узелками и коррелировали с HLA-DRB10401 и положительным ревматоидным фактором. Результаты предполагают потенциальную роль иммунных комплексов, содержащих антитела к цитруллинированному фибрину альфа-501-515 и ревматоидный фактор, в патогенезе ревматоидных узелков [38].
• Экзогенные факторы риска
  • Внешние факторы риска, включая лекарственные препараты и курение сигарет, по-видимому, играют роль у некоторых пациентов. Осложнением терапии метотрексатом у некоторых пациентов с РА является усиленное образование ревматоидных узелков, провоспалительный эффект, который возникает даже при подавлении синовиального воспаления [39,40]. У восприимчивых людей это осложнение может быть связано с активацией аденозиновых рецепторов A1 метотрексатом, что приводит к усилению клеточного слияния и образованию многоядерных гигантских клеток [41]. Неизвестно, играет ли роль активация аденозиновых путей в нодулезе, связанном с другими препаратами.
  • Курение сигарет может увеличить риск развития ревматоидных узелков. Это было продемонстрировано в исследовании 1589 пациентов с ранним РА, где пациенты с узелками сравнивались с контрольной группой с РА, сопоставимой по возрасту и полу [5]. У пациентов с узелками значительно чаще отмечалось курение в анамнезе (отношение шансов 7,3, 95% ДИ 2,3-24,6). Курение также ассоциировано с васкулитом [42,43] и другими тяжелыми внесуставными проявлениями РА [18,44].