Введение
Синдром беспокойных ног (СБН) или синдром Виллиса-Экбома (СВЭ) — это распространенное двигательное расстройство сна, характеризующееся неприятным желанием двигать ногами, которое возникает в состоянии покоя, особенно по вечерам, и ослабевает при движении. Во время сна у большинства пациентов с СБН наблюдаются характерные движения конечностей, называемые периодическими движениями конечностей во сне (ПДК), которые могут быть или не быть связаны с пробуждением от сна.
Периодическое расстройство движения конечностей (ПРДК) клинически характеризуется нарушением сна, связанным с увеличением числа ПДК, при отсутствии других причин для нарушения сна. Как правило, оно проявляется в виде дневной сонливости. ПРДК и СБН — это разные заболевания
Эпидемиология
Распространенность синдрома беспокойных ног (СБН) любой степени тяжести среди взрослого населения составляет 5-15% согласно данным исследований, изучавших преимущественно европейские и североамериканские популяции [1-3]. Распространенность клинически выраженного СБН ниже (2-3%), а исследования, основанные исключительно на опросе пациентов, могут завышать показатели.
Распространенность СБН зависит от территории, этнической группы, пола и возраста пациента [4].
- Регион и этническая группа.
- Самые высокие показатели распространенности СБН отмечаются в странах Северной Европы, за ними следуют германские/англосаксонские государства, а затем страны Средиземноморья.
- Распространенность снижается по направлению к югу и востоку.
- Согласно исследованиям популяций в Турции и Индии, было выявлено, что распространенность СБН составляет 2-3%;
- в Восточной Азии показатели еще ниже (например, в Сингапуре, <1%).
- В Африке СБН встречается редко (<0,1 %), хотя официальные данные отсутствуют [5].
- Пол.
- Согласно многим исследованиям, частота встречаемости СБН у женщин выше, чем у мужчин [6].
- Некоторые различия, по-видимому, связаны с увеличением частоты развития СБН во время беременности, а при сравнении женщин вне беременности с мужчинами половые различия незначительны [7,8].
- Возраст.
- СБН может встречаться в любом возрасте, и в большинстве исследований отмечается увеличение распространенности заболевания с возрастом [1].
- У детей СБН встречается примерно в 2 раза реже, чем у взрослых [4].
Считается, что периодическое расстройство движений конечностей (ПРДК) встречается редко, но точная распространенность не известна [9]. При этом, периодические движения конечностей во сне (ПДКС) достаточно часто встречаются у здоровых пожилых людей, а также при СБН и других расстройствах сна, таких как обструктивное апноэ сна и нарколепсия.
Патофизиология
Общая информация
Патофизиологическая основа синдрома беспокойных ног (СБН) остается до сих пор до конца не изученной, хотя в исследованиях были выявлены патологические изменения со стороны центральной и периферической системы у пациентов с этим заболеванием. Доказательств в пользу определенной роли нейродегенерации получено не было.
Патологические изменения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)
У пациентов с СБН были выявлены снижение запасов железа в ЦНС, изменения в работе дофаминергических систем, таламуса, нарушение циркадных ритмов. Также были вовлечены и другие нейротрансмиттеры такие как глутамат, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), аденозин и эндогенные опиоиды.
Железо
- Снижение запасов железа в ЦНС является надежным и постоянным признаком СБН, даже при нормальных системных показателях обмена железа.
- Это может быть продемонстрировано несколькими способами:
- Ферритин в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) ниже у пациентов с СБН, чем в контрольной группе [11], а продвинутые режимы магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяют выявить снижение запасов железа в стриатуме, таламусе и красном ядре [12-15]
- При помощи ультрасонографии ЦНС выявляется снижение содержания железа в черной субстанции у пациентов с СБН [16,17]. Кроме того, митохондриальный ферритин оказывался повышенным в нейронах черной субстанции, и сниженным в нейронах скорлупы [18].
- В аутопсийном материале пациентов с СБН обнаруживают снижение ферритина и запасов железа, повышение трансферрина и уменьшение количества трансферриновых рецепторов [19]. Уменьшение количества рецепторов трансферрина особенно критично, поскольку значительное снижение запасов железа обычно приводит к изменению количества рецепторов трансферрина, что указывает на более сложный процесс, чем просто сам по себе дефицит железа.
- В совокупности эти данные позволяют предположить, что уменьшение количества внутриклеточного железа при первичном СБН связано с нарушением гомеостатических систем, регулирующих постпуление и/или отток железа из клеток.
Дофаминергические системы.
- Взаимосвязь между развитием СБН и дофаминергическими системами ЦНС сложна и не до конца изучена. Улучшение симптомов СБН на фоне терапии дофаминергическими препаратами указывает на активную роль дофамина ЦНС в патогенезе СБН. При этом, доказательств, свидетельствующих о фактическом дефиците дофаминергических веществ в стриатуме или черной субстанции у пациентов с этим расстройством, немного. [20-22].
- Также результаты многочисленных исследований по визуализации дофамина в головном мозге оказались противоречивы, в целом, результаты свидетельствовали либо об умеренных нарушениях в дофаминергической системе, либо об их отсутствии [23-27].
- При исследовании предшественников дофамина выявлялся нормальный или сниженный уровень дофамина; при исследовании транспортеров дофамина - нормальный или сниженный уровень дофамина или усиленный его оборот; при исследовании рецепторов дофамина выявлялась их сниженная, нормальная или повышенная активность.
- Имеются косвенные доказательства усиленного оборота дофамина при СБН [28]. Например, в одном из исследований было обнаружено, что уровень 3-орто-метилдопы (3-ОМД) в ЦСЖ повышен у пациентов с СБН, что свидетельствует либо об общем увеличении метаболизма дофамина, либо об увеличении активности моноаминоксидазы В (МАО-В), которая метаболизирует дофамин до 3-ОМД [29]. Эти данные привели к предположению о том, что СБН — это заболевание, связанное с гиперфункцией дофаминергической системы. Однако эта теория не объясняет немедленный ответ пациентов с СБН на дофаминергическую терапию.
- При проведении функциональной МРТ выявляется снижение функциональных взаимосвязей в нескольких дофаминергических сетях [30]. Кроме того, в ряде исследований было отмечено, что у пациентов с СБН повышены колебания уровня дофамина в зависимости от времени суток [31,32]. Согласно гипотезе, специфическая дофаминергическая система включает в себя диэнцефалоспинальный дофаминергический тракт, берущий начало в гипоталамусе. Этот дофаминергический тракт является частью противоболевой системы, а также участвует в регуляции циркадных ритмов.
Другие нейромедиаторы.
- Согласно предварительным данным, в патогенезе СБН играет роль целый ряд других нейромедиаторов, включая эндогенные опиоиды [33], глутамат и глутамин [34], аденозин [35], гистамин [36] и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [37].
Роль таламуса.
- Часто сообщалось об определенной роли таламуса в развитии СБН. [20,38-41]. В одном небольшом патологоанатомическом исследовании было выявлено снижение количества бета-эндорфин-позитивных клеток и мет-энкефалин-позитивных клеток в таламусе пациентов с СБН по сравнению с группой контроля [20].
- Данные, полученные помощью объемно-ориентированной морфометрии были противоречивы: у пациентов с СБН обнаруживалось увеличение размеров подушки таламуса, в некоторых случаях и уменьшение серого вещества коры головного мозга [38,39].
- Другие исследования продемонстрировали снижение обменных процессов в медиальном таламусе (уменьшение соотношения N-ацетиласпартата и креатина) [40].
Нейронные связи.
- Ряд исследований, оценивавших нейронные связи в состоянии покоя, продемонстрировали определенные нарушения при СБН, затрагивающие таламус и мост, некоторые из них хорошо восстанавливаются на фоне терапии [30,42-44].
- При проведении функциональной МРТ обнаруживается повышенная активность в красном ядре ствола мозга вблизи ретикулярной формации во время активной двигательной фазы СБН [45].
Патологические изменения со стороны периферической нервной системы (ПНС)
Афферентная часть ПНС играет роль в патогенезе СБН. В ряде исследований у пациентов с СБН отмечалась статическая гипералгезия в ногах – более высокая чувствительность к болевым раздражителям (укол), тогда как реакция на легкое прикосновение (т.е. динамическая механическая гипералгезия или аллодиния) была нормальной [46,47]. Был сделан вывод о том, что этот тип гипералгезии, вероятно, опосредован центральной сенситизацией к высокопороговомым механорецепторам А-дельта волокон, что является отличительным маркером гипералгезии при нейропатической боли.
У лиц с СБН также обнаруживалось нарушение микрососудистой циркуляции в нижних конечностях, включая изменение внутримышечного кровотока [48,49], периферическую гипоксию [50] и эндотелиальную дисфункцию [51,52].