Инфантильные спазмы - это специфическое для младенческого и раннего детского возраста эпилептическое расстройство. В данной статье обсуждаются эпидемиология, этиология, патогенез и патоморфология инфантильных спазмов.

Несмотря на редкость, инфантильные спазмы представляют собой серьезную проблему, поскольку часто ассоциированы с задержкой или регрессом нервно-психического развития, отличаются высокой летальностью, резистентны к стандартной противоэпилептической терапии, но при этом чувствительны к гормональному лечению.

• Синдром инфантильных эпилептических спазмов (IESS) – Термин, принятый Международной противоэпилептической лигой (ILAE) в 2022 году, который объединяет как младенцев с синдромом Веста, так и младенцев с эпилептическими спазмами, не отвечающими всем критериям синдрома Веста [1].
• Синдром Веста – Инфантильные спазмы обычно сочетаются со специфическим паттерном на интериктальной ЭЭГ, известным как гипсаритмия. Триада, включающая эпилептические спазмы, остановку/регресс нервно-психического развития и гипсаритмию, называется синдромом Веста.
• Эпилептические спазмы – Эпилептические спазмы - это приступы, характеризующиеся кратковременными, тоническими, преимущественно симметричными сокращениями мышц сгибателей или разгибателей туловища или конечностей (проксимальных отделов), обычно длящихся менее трех секунд и часто возникающих сериями (кластерами) [1]. Они различаются по паттерну, интенсивности, продолжительности и распространенности.
• Инфантильные спазмы – Это традиционный исторический термин, описывающий эпилептические спазмы, дебютировавшие в младенческом возрасте. Однако, поскольку у небольшой части пациентов такие приступы могут развиваться и вне младенческого возраста, лучше подходит термин «эпилептические спазмы».

Синдром инфантильных эпилептических спазмов (IESS), также известный как «инфантильные спазмы», является редким заболеванием с частотой встречаемости от 1,6 до 4,5 случаев на 10 000 живорождений [2-5]. Инфантильные спазмы встречаются у детей всех этнических групп. В некоторых исследованиях было показано, что мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой [2,6], тогда как по другим данным мальчики болеют несколько чаще [3,4].

Согласно данным популяционного перекрестного исследования на основе системы эпидемиологического надзора (в которую входит 21 ЭЭГ-лаборатория в Атланте, США), заболеваемость среди детей, родившихся в 1975–1977 гг., составила 2,9 случая на 10 000 живорождений [2]. Инфантильные спазмы встречались в равных пропорциях у детей европеоидной и негроидной расы. Распространенность среди 10-летних детей составила 2,0 случая на 10 000; более низкий показатель распространенности по сравнению с заболеваемостью, вероятно, связан с существенной летальностью при данном расстройстве [2,5]. Тем не менее, анамнез инфантильных спазмов был выявлен у значительной доли (12%) детей с тяжелой умственной отсталостью.

Динамика показателей заболеваемости инфантильными спазмами, согласно одним источникам, остается стабильной с течением времени, тогда как в других отчетах отмечается ее вариабельность [3,4,6,7]. Различия, вероятно, частично обусловлены относительно небольшим числом пациентов. В исследовании, проведенном в Финляндии с 1960 по 1992 год и охватившем 57 пациентов, заболеваемость оставалась стабильной [7]. В отчете из Канады, охватившем 75 пациентов за 20-летний период наблюдения, ежегодные и пятилетние показатели заболеваемости варьировали [6]. При сравнении двух идущих подряд периодов (1979–1992 и 1993–1998 гг.), расчетная среднегодовая заболеваемость снизилась с 3,31 до 1,73 случая на 10 000 живорождений.

Патогенез инфантильных спазмов изучен недостаточно [5,8]. Их возникновение может быть вызвано или связано с множеством различных патогенных факторов. К ним относятся патогенные генетические мутации и приобретенные факторы, такие как гипоксически-ишемическое повреждение, инфекционные процессы и структурные аномалии головного мозга.

Согласно одной из гипотез, инфантильные спазмы возникают в результате неспецифического повреждения в критический период онтогенетического развития головного мозга [9]. Существует взаимосвязь между возрастом дебюта спазмов и локализацией очагового поражения мозга, которая соответствует нормальной хронологии созревания структур мозга. Эта связь была проиллюстрирована в серии наблюдений за 93 пациентами с поражениями, ограниченными одной из трёх областей [10]. Средний возраст дебюта инфантильных спазмов составил 3,4 месяца при затылочной локализации, 6,3 месяца - при центро-темпоро-париетальной и 9,8 месяца - при лобной локализации, что совпадает с паттерном функционального развития мозга.

Эффективность терапии кортикотропином (АКТГ) указывает на вероятную роль дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в патогенезе заболевания (возможно, повреждение мозга запускает нейроэндокринный стрессовый ответ), однако точные механизмы этого процесса пока не установлены [11,12].Также предполагается участие патологической активации иммунной системы [13,14].

Неясно, генерируются ли эпилептические спазмы преимущественно в больших полушариях головного мозга или в стволе мозга. В пользу коркового происхождения свидетельствуют патоморфологические изменения в полушариях, обнаруженные при аутопсии и исследовании операционного материала, а также данные нейровизуализации и электроэнцефалографии (ЭЭГ) [15-26]. В пользу этой теории говорит и прекращение спазмов после резекции участка коры. Однако согласно другим данным, инфантильные спазмы могут возникать в стволе мозга или других подкорковых структурах [8]. В пользу этого свидетельствуют результаты некоторых патологоанатомических исследований, выраженные нарушения сна у пациентов с инфантильными спазмами, а также определённые паттерны нарушений нейромедиаторных систем [27-29].

При разработке полезных моделей инфантильных спазмов на животных, ставится задача воспроизвести ключевые клинические признаки заболевания, наблюдаемые у человека. К ним относятся: манифестация на первом году жизни; типичные эпилептические спазмы; специфические изменения на ЭЭГ, включая иктальные паттерны и гипсаритмию; сопутствующие нарушения нервно-психического развития; а также чувствительность к стандартной терапии, в частности к АКТГ [30].

Существующие модели инфантильных спазмов на животных включают модели, полученные с помощью генной инженерии [30-32]:

• Модели мышей со вставкой (knock-in) и нокаутом (knock-out) гена белка aristaless-related homeobox (Arx).
  • Белок Arx представляет собой гомеобоксный фактор транскрипции, играющий важную роль в созревании и миграции развивающихся ГАМК-ергических интернейронов.
• Модель мышей с нокаутом гена APC (adenomatous polyposis coli)
  • APC является негативным регулятором бета-катенина; генетическое удаление APC из возбуждающих нейронов переднего мозга приводит к увеличению плотности дендритных шипиков на нейронах зоны CA1 гиппокампа и усилению возбуждающей нейротрансмиссии.
• Модель десинхронизации развития.
  • Одностороннее введение блокатора натриевых каналов тетродотоксина (TTX) в дорсальный гиппокамп или развивающийся неокортекс приводит к асинхронному созреванию областей мозга (т.е. «десинхронизации развития») из-за локальной остановки развития мозга, что приводит к нарушению интегративной функции мозга [9].
• Модель множественных воздействий.
  • Инфузия доксорубицина и липополисахарида с последующим внутрибрюшинным введением п-хлорфенилаланина (фенклонина) приводит к структурным поражениям головного мозга.

Другими моделями остро вызванных спазмов являются модели на основе N-метил-D-аспартата (NMDA), при которых инъекция этого глутаматергического соединения может вызывать спазмы самостоятельно или в комбинации с перинатальным или пренатальным стрессовым воздействием. Учитывая разнообразие этих моделей, остается открытым вопрос о существовании единого патогенетического пути или механизма. На основании этих моделей можно предположить, что в патогенезе заболевания могут играть роль тормозные интернейроны; вовлечёнными могут оказаться такие области мозга, как кора, гиппокамп и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось [30].