Введение
Синдром опсоклонус-миоклонус-атаксии (OMAS, или СОМА), также известный как опсоклонус-миоклонус, — это редкое и изнурительное приобретенное заболевание нервной системы, характеризующееся опсоклонусом, диффузным или фокальным миоклонусом и титубацией (низкочастотный постуральный тремор) туловища, с атаксией или без неё, а также другими мозжечковыми признаками.
СОМА чаще всего встречается у маленьких детей, либо как паранеопластическое заболевание, связанное с нейробластомой, либо как поствирусный синдром. У взрослых OMAS может быть паранеопластическим или идиопатическим. В обоих случаях, у детей и взрослых, терапия включает лечение основного новообразования, если оно присутствует, и иммуносупрессию.
Эпидемиология
- СОМА является редким заболеванием; одно проспективное исследование в Великобритании оценило его распространенность в 0,18 случая на миллион человек в год [1]. СОМА поражает главным образом маленьких детей со средним возрастом 1,5–2 года [1–4].
Патогенез
Патогенез у детей
Считается, что СОМА — приобретенное иммунно-опосредованное заболевание, хотя специфический и воспроизводимый биомаркер пока не найден.
Примерно половина случаев у детей носит паранеопластический характер и связана с нейробластомой, детской опухолью, происходящей из примитивных клеток симпатических ганглиев. Нейрональные антигены, экспрессируемые опухолевыми клетками, предположительно являются основой для адаптивного иммунного ответа в центральной нервной системе. Однако только небольшое меньшинство пациентов с нейробластомой (2–3 процента) развивают СОМА [5,6]. В редких случаях педиатрический OMAS наблюдался и при других опухолях, таких как тератома яичника.
Роль антител-опосредованных механизмов подтверждается исследованиями, показывающими увеличение числа CD19+ B-клеток в спинномозговой жидкости (СМЖ) детей с СОМА [7], а также наличие олигоклональных полос в СМЖ более, чем у половины нелеченных пациентов [8]. Были продемонстрированы аутоиммунные ответы на различные известные нейрональные аутоантигены или на неохарактеризованные нейрональные мишени [9–13], однако специфические патогенные аутоантитела пока не были идентифицированы.
Считается, что в некоторых случаях непаранеопластический СОМА у детей имеет параинфекционное происхождение. Среди предполагаемых возбудителей — вирус гепатита С [14], болезнь Лайма [15], вирус Эпштейна-Барр [16,17], постстрептококковая инфекция [18], вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; возможно, с синдромом воспаления, обусловленного восстановлением иммунной системы) [19], вирус Коксаки B3 [20], mycoplasma pneumoniae [21] и ротавирус [1]. В идиопатических случаях OMAS иногда предполагается поствирусное происхождение, на основании положительного анамнеза, указывающего на вирусный продромальный период [2].
Патогенез у взрослых
СОМА у взрослых может быть паранеопластическим или идиопатическим по происхождению. Злокачественные новообразования выявляются примерно в 20–40 процентах случаев [11,53-55]. Пациенты с идиопатическим СОМА обычно моложе, чем пациенты с паранеопластическим СОМА (средний возраст 40 лет против 55 лет) [11,54]. Исключением являются пациенты с тератомой яичника, которые часто обращаются с симптомами до 30 лет [11].
Наиболее частой опухолью, связанной с СОМА у взрослых, является мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) [11,12]. Также сообщалось о других опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, тератому яичника и другие гинекологические раки, аденокарциному желудка, злокачественную меланому и рак мочевого пузыря [11,54,56-62].
Большинство случаев паранеопластического СОМА у взрослых не связано с антителами, которые были бы подробно изучены и хорошо описаны [11]. Исключением является небольшая группа женщин с СОМА, у которых выявляются антитела к Ri (антинейрональное ядерное аутоантитело типа 2 [ANNA-2]), обычно в сочетании с раком молочной железы (иногда с гинекологическими, легочными или мочевыми опухолями) [54,56,57,63-65]. Целевыми антигенами для антител к Ri являются белки Nova, которые играют роль в регуляции синаптических белков [57,66]. У некоторых пациентов с паранеопластическим СОМА выявлялись анти-Hu и другие паранеопластические антитела; в таких случаях они, вероятно, являются неспецифическими маркерами злокачественных новообразований, а не напрямую связанными с СОМА [12,54].
Сообщалось также об антителах к антигенам на поверхности нейронов, связанных с СОМА, включая небольшое число пациентов с антителами к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDA), гамма-аминомасляной кислоте типа А (GABA-A) и типа В (GABA-B), белку, подобному дипептидилпептидазе-6 (DPPX), глутаматдекарбоксилазе (GAD) и человеческому натуральному киллеру 1 (HNK-1) — новому эпитопу, содержащемуся в белке миелин-ассоциированном гликопротейне (MAG), а также к нескольким другим белкам мозга [11,67-69]. Антитела к глициновому рецептору (GlyR) были обнаружены у 20 процентов пациентов с раком легкого и СОМА, но они не являются ни чувствительными, ни специфичными для данного расстройства [11].
Сообщалось о случаях непаранеопластического СОМА у взрослых, связанных с различными инфекциями, включая болезнь Лайма [70], энтеровирус [71], вирус Западного Нила [72], вирус Эпштейна-Барр [73], ВИЧ [74-76], сальмонеллу [77], цитомегаловирус [78], после вакцинации против краснухи [79] и после стрептококковой инфекции [80]. Многие случаи непаранеопластического СОМА являются идиопатическими и часто предполагается, что они являются параинфекционными по происхождению [54].