У большинства пациентов синдром Ретта вызван патогенными вариантами гена MECP2, который расположен в локусе Xq28 и кодирует метил-СрG-связывающий белок 2 (MeCP2) [3]. Хотя MeCP2 экспрессируется во всех тканях, наибольшее его количество содержится в головном мозге. Патогенные варианты гена MECP2 выявляются примерно в 95% случаев классического (типичного) спорадического синдрома Ретта и в 75% случаев атипичных форм [4,5]. У небольшой части пациентов атипичный синдром Ретта вызван патогенными вариантами в генах CDKL5 или FOXG1. Однако аберрации в этих генах чаще приводят к фенотипам нарушений нервно-психического развития, которые в настоящее время классифицируются как отдельные нозологические единицы [6,7].

Существует три типа патогенных вариантов в гене MECP2: миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и нонсенс-мутации. Тип мутации может влиять на фенотип.

Синдром Ретта почти во всех случаях (>99%) является спорадическим и чаще всего обусловлен de novo мутациями в гене MECP2 [8]. Эти мутации практически всегда имеют отцовское происхождение [9]. Данный факт может объяснять значительное преобладание пациенток женского пола и указывать на иной механизм (кажущегося) отсутствия заболевания у мальчиков, помимо гипотезы ранней летальности. В редких наследственных случаях мать была либо носителем патогенного варианта [3,10-14], либо имела мозаицизм по данному варианту [3]. В одной семье, в которой заболевание проявилось у сыновей и дочери (у последней - в классической форме), вариант гена MECP2 находился на X-хромосоме матери, унаследованной от отца [14].

У большинства пациентов с синдромом Ретта наблюдается случайная инактивация X-хромосомы (также известная как лайонизация), вследствие чего нормальный аллель MECP2 экспрессируется в половине нейронов [3,15]. Наличие нормального аллеля, по всей видимости, обладает защитным механизмом, поэтому пораженные пациенты женского пола не умирают, но это не защищает их от нарушений нейропсихического развития [3]. За исключением редких ситуаций, таких как синдром Кляйнфельтера или мозаицизм, у лиц мужского пола экспрессируется исключительно аллель с мутацией, что, как правило, приводит к более тяжелому фенотипу по сравнению с лицами женского пола с такой же мутацией. Неслучайная инактивация X-хромосомы может влиять на степень тяжести клинических проявлений. Согласно одному исследованию, менее тяжелые формы заболевания ассоциированы с большим перекосом в сторону инактивации X-хромосомы, несущей мутацию [16].

Патогенные варианты гена MECP2 также выявляются при других нарушениях нервно-психического развития. К ним относятся:

• лица женского пола с фенотипами, не соответствующими синдрому Ретта (например, расстройства аутистического спектра);
• лица обоего пола с неспецифической X-сцепленной умственной отсталостью и и другими неспецифическими нарушениями развития
• лица мужского пола с прогрессирующей спастичностью, врожденной энцефалопатией с дыхательными нарушениями [11-13,17-19].

То, каким образом патогенные варианты в гене MECP2 приводят к развитию синдрома Ретта, до конца не ясно. Основная гипотеза заключается в том, что дефицит белка MeCP2 приводит к нарушению созревания и поддержания синапсов в коре головного мозга [20–22]. Ген MECP2 содержит два функциональных домена: домен, связывающий метилированный CpG-островок, и домен репрессии транскрипции [23,24]. MeCP2 считается высокоуровневым полногеномным регулятором с множеством предполагаемых функций, к которым относятся репрессия и активация транскрипции, модуляция транскрипции и ретротранспозиции длинных диспергированных ядерных элементов-1 (LINE-1, L1) в нейронах, а также поддержание геномного импринтинга [20,25]. Таким образом, вероятно, что дефицит или утрата функции белка MeCP2 приводит к аномальной экспрессии различных генов-мишеней (как во время и после развития нейронов), что и приводит к заболеванию. Известно, что функция белка MeCP2 в головном мозге зависит от его количества: снижение его уровня вызывает синдром Ретта, а повышение - другое заболевание, относящееся к нарушениям нервно-психического развития, известное как синдром дупликации MECP2, которое в основном встречается у лиц мужского пола [26,27]. Эта особенность имеет ключевое значение для разработки таргетной генной терапии.

С синдромом Ретта ассоциировано более 250 известных патогенных мутаций в гене MECP2 [28]. Однако почти 80% случаев приходится на восемь наиболее часто выявляемых точечных мутаций (R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C) и небольшие делеции в С-концевой области (например, c.1164_1207del).

Согласно анализу крупных баз данных и серий случаев пациентов с синдромом Ретта, а также данным исследований на животных моделях, мутации R133C, R294X и С-концевые усекающие мутации ассоциированы с относительно более лёгкими формами заболевания. В то же время мутации R168X, R255X, R270X и T158M связаны с более тяжёлым течением [5,29–34].

Имеются данные о том, что усекающие мутации, возникающие до аминокислоты R270X включительно, могут вызывать более тяжелый фенотип [35,36]. Несмотря на то, что эти различия выявляются при анализе популяций, клиническая картина при различных мутациях MECP2 характеризуется широкой вариабельностью и значительным перекрытием симптоматики. Поэтому их прогностическая ценность для оценки состояния конкретного пациента ограничена, однако эти данные можно использовать в качестве общего ориентира для прогнозирования тяжести заболевания [33,37].

При синдроме Ретта динамика роста головного мозга отличается от динамики роста других органов. Согласно результатам патологоанатомического исследования 39 пациентов в возрасте от 3 до 35 лет, в большинстве случаев мозг пациентов с синдромом Ретта был меньше нормы, а рост мозга прекращался примерно после четырёх лет [38]. В то же время сердце, почки, печень и селезёнка росли с нормальной скоростью до возраста 8-12 лет. В дальнейшем темпы роста органов замедлялись, однако их масса оставалась пропорциональной длине тела, так как при этом синдроме длина тела (рост) также снижена. Масса надпочечников была в норме.

Замедление роста головного мозга при синдроме Ретта начинается после рождения. Механизм этого процесса неизвестен, но, по-видимому, отражает остановку в развитии. Это подтверждается следующими данными, полученными в ходе патоморфологических исследований: отсутствие признаков дегенерации мозга, отсутствие изменений массы мозга с возрастом, отсутствие корреляции длины дендритов с увеличением возраста и снижение содержания нейромеланина в чёрной субстанции [39–44].

В одном исследовании были изучены дендриты пирамидальных нейронов в шести областях коры головного мозга у девочек с синдромом Ретта в возрасте от 2,9 до 35 лет [45]. Было выявлено избирательное поражение коры. Апикальные и базальные дендритные ветвления в III и V слоях лобной, моторной и нижней височной коры оказались короче по сравнению с контрольными образцами мозга пациентов с трисомией по 21-й хромосоме и другими неврологическими нарушениями, не связанными с синдромом Ретта. Эти изменения не зависели от возраста.

В других работах было показано, что при синдроме Ретта снижены уровни белков, инициирующих дифференцировку и рост кортикальных дендритов (Map2, взрослая форма), а также ремоделирование дендритов (циклооксигеназа) [46,47]. Это указывает на выраженное нарушение структуры ключевых компонентов цитоскелета в коре. Взаимосвязь описанных изменений с конкретными вариантами гена MECP2 на данный момент неизвестна.