Синдром Шёгрена-Ларссона (СШЛ; MIM #270200) – это наследственное аутосомно-рецессивное нейрокожное заболевание, в основе которого лежит врожденное нарушение обмена веществ, а именно окисление жирных спиртов. Впервые этот синдром был описан в 1957 году Шёгреном и Ларссоном, которые представили наблюдения за 28 пациентами с характерной клинической триадой: ихтиоз, спастическая диплегия или тетраплегия и умственная отсталость [1].

В этой статье описаны патогенез, клинические особенности, диагностика и ведение пациентов с синдромом Шёгрена-Ларссона.

Синдром Шёгрена-Ларссона (СШЛ) возникает вследствие нарушения метаболизма жирных спиртов, вызванного дефицитом фермента дегидрогеназы жирных альдегидов (FALDH), который входит в состав ферментного комплекса жирный спирт:никотинамидадениндинуклеотид оксидоредуктаза (FAO) [2,3].

FAO состоит из двух различных белков, которые последовательно катализируют окисление жирных спиртов до жирных альдегидов, а затем до жирных кислот [2,3]:

• Дегидрогеназа жирных спиртов (FADH) катализирует окисление жирных спиртов со средней и длинной цепью до жирных альдегидов.
• Дегидрогеназа жирных альдегидов (FALDH) катализирует дальнейшее превращение жирных альдегидов в жирные кислоты.

Основным механизмом развития кожных и неврологических симптомов при СШЛ считается накопление липидов [4,5]. Жирные спирты, накапливаясь в коже, разрушают эпидермальный водный барьер, что приводит к чрезмерной трансэпидермальной потере влаги и развитию ихтиоза [3]. Экспериментальные данные подтверждают нарушение проницаемости барьера в роговом слое кожи [6]. При этом, несмотря на нарушение окисления, концентрация жирных спиртов в плазме крови повышена не у всех пациентов с СШЛ [7].

Точный механизм поражения нервной системы при СШЛ остается не до конца ясным. Считается, что нарушение окисления жирных спиртов может негативно влиять на структурную и функциональную целостность миелиновых оболочек в центральной нервной системе, что и приводит к неврологической симптоматике, включая лейкоэнцефалопатию [5].

Для СШЛ характерна задержка миелинизации. У части пациентов некоторые субкортикальные ассоциативные волокна остаются немиелинизированными, что указывает на незавершенность процесса миелинизации [8,9]. Дефицит миелина может наблюдаться в стволе мозга (кортикоспинальные тракты), а в тяжелых случаях – и в мозолистом теле [4,8]. Мозжечок и серое вещество головного мозга, как правило, не поражаются [8]. [8].

Дефицит FALDH также влияет на метаболизм лейкотриена B4 (LTB4), провоспалительного медиатора. В норме LTB4 инактивируется путем последовательного окисления: сначала до омега-гидрокси-LTB4, затем до омега-альдегид-LTB4 и, наконец, на этапе, катализируемом FALDH, до омега-карбокси-LTB4 [7,10]. При СШЛ другие метаболические пути не могут компенсировать этот дефект [11], в результате чего в организме накапливаются LTB4 и омега-гидрокси-LTB4. Вероятно, именно эти продукты ответственны за выраженный зуд, характерный для данного заболевания. Однако роль нарушенного метаболизма LTB4 в развитии неврологических проявлений СШЛ пока не установлена [7].

Генетика

СШЛ обусловлен патогенными вариантами в гене ALDH3A2, расположенном на хромосоме 17p11.2 [12]. Известно более 105 патогенных вариантов этого гена, приводящих к развитию синдрома Шёгрена-Ларссона. Среди них – миссенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, сплайсинг-мутации, инсерции/делеции без сдвига рамки считывания, нонсенс-мутации и крупные хромосомные перестройки [13-15]. Хотя большинство вариантов являются уникальными, были выявлены распространенные патогенные варианты, ассоциированные с эффектом основателя [14,16].

В Вестерботтен, Швеция, где Шёгрен и Ларссон впервые идентифицировали этот синдром, распространенность этого состояния составляла 8,3 на 100 000 человек, что, возможно, связано с близкородственными браками, в то время как общая распространенность в Швеции составляла 0,4 на 100 000 [17]. Несмотря на то, что СШЛ встречается по всему миру среди различных этнических групп, данные о его распространенности и заболеваемости за пределами Швеции отсутствуют [18].

Основными патоморфологическими признаками СШЛ являются глиоз и отсутствие миелина. Кроме того, описаны признаки аномального строения миелина. Количество миелинизированных нервных волокон снижено в белом веществе (головного мозга и мозжечка) и пирамидных трактах. Согласно данным одного аутопсийного исследования, также наблюдается уменьшение количества аксонов в сетчатке и зрительном нерве, наряду с потерей нейронов в латеральных коленчатых телах [31]. Несмотря на наличие аксонального поражения, преобладают изменения, связанные с глиозом. При макроскопическом исследовании головного мозга обнаруживается диффузная атрофия мозга с признаками глиоза.

При микроскопии липоидные отложения обнаруживаются в различных отделах мозга: в субпиальных, субэпендимарных и периваскулярных слоях глии, субпиальных и периваскулярных пространствах, белом веществе больших полушарий и стволе мозга. В цитоплазме периваскулярных макрофагов встречаются пигменты, напоминающие липофусцин, вероятно являющиеся продуктами распада липоидных соединений. Аналогичным образом, эллипсоидные тельца, обнаруживаемые в белом веществе, а также в субпиальных и перивентрикулярных глиальных слоях, также могут представлять собой продукты деградации отростков астроцитов [32]. Кроме того, сфероидные тельца, рассматриваемые как морфологические маркеры повреждения аксонов, описаны в релейных ядрах, ретикулярной формации и перивентрикулярном сером веществе IV желудочка [32]. При исследовании сетчатки отмечается ее истончение, кистозная дегенерация макулы, атрофия пигментного эпителия и дефицит макулярного пигмента [26].