Введение
Криоглобулины классифицируются на три типа [1]. Криоглобулины I типа состоят из одного моноклонального иммуноглобулина (Ig; обычно IgG или IgM) и чаще всего обнаруживаются при лимфопролиферативных заболеваниях. В отличие от них, синдром смешанной криоглобулинемии (ССК) определяется наличием в сыворотке крови циркулирующих криоглобулинов II или III типа, состоящих из поликлонального IgG, связанного с другим иммуноглобулином, обладающим активностью ревматоидного фактора. При криоглобулинемии II типа этот иммуноглобулин с активностью ревматоидного фактора является моноклональным (обычно изотип IgM), тогда как при криоглобулинемии III типа он поликлональный. На долю криоглобулинов II и III типов приходится до 90% всех случаев криоглобулинемии [2].
Синдром смешанной криоглобулинемии (ССК) может клинически проявляться как системный васкулит с симптомами, варьирующими от пурпуры, артралгии и слабости до более тяжелых поражений нервной системы и почек. До недавнего времени наиболее частой причиной ССК был вирус гепатита С (HCV), но с внедрением противовирусных препаратов прямого действия, заболеваемость криоглобулинемией, ассоциированной с HCV, значительно снизилась [3]. Также ССК ассоциируется с другими инфекциями, лимфопролиферативными заболеваниями и аутоиммунными расстройствами.
Терминология
- Криоглобулинемия
- характеризуется наличием криоглобулина в сыворотке крови пациента. Этот термин иногда используется как синоним криоглобулинемического васкулита (или синдрома криоглобулинемии).
- Смешанная криоглобулинемия
- Смешанная криоглобулинемия обозначает наличие в сыворотке крови криоглобулинов, содержащих более одного компонента иммуноглобулинов (например, иммуноглобулин M [IgM], ревматоидный фактор [РФ] и поликлональный иммуноглобулин G [IgG]).
- Синдром смешанной криоглобулинемии
- синдром смешанной криоглобулинемии (ССК) представляет системный воспалительный синдром, который обычно включает в себя васкулит сосудов мелкого и среднего калибра, вызванный криоглобулин-содержащими иммунными комплексами. Этот термин обычно используется для того, чтобы отличить бессимптомное наличие криоглобулинов от клинически выраженного заболевания с поражением органов-мишеней. ССК может быть вызван криоглобулинами II или III типа, характеристики которых описаны ниже.
- Эссенциальная смешанная криоглобулинемия
- эссенциальная смешанная криоглобулинемия была традиционным термином для обозначения идиопатического васкулита, вызванного циркулирующими криоглобулинами, которые содержат как поликлональный IgG, так и IgM РФ, направленный против IgG, которые называются смешанными криоглобулинами. Позже было обнаружено, что у большинства пациентов это заболевание связано с хронической инфекцией вируса гепатита С (HCV). Таким образом, в настоящее время этот термин применяется к очень малой доле пациентов с ССК при отсутствии основного заболевания.
Этиология
Наиболее частой причиной синдрома смешанной криоглобулинемии (ССК) является хроническая инфекция вирусом гепатита С (HCV). Другие причины включают в себя хроническую инфекцию вируса гепатита В (HBV), ВИЧ-инфекцию, аутоиммунные заболевания и гематологические нарушения [4].
Идиопатический ССК
В редких случаях, у пациентов наблюдается ССК отсутствуют известные этиологические факторы или связь с другими заболеваниями.
Инфекции
Различные инфекции были ассоциированы с развитием ССК. Помимо HCV, HBV и ВИЧ-инфекции, описано множество других вирусов, а также бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций, ассоциированных с ССК:
- HCV-инфекция
- Хроническая HCV-инфекция является наиболее частой причиной ССК, составляя 80-90% случаев [5-9]. Однако распространенность HCV-инфекции варьирует в зависимости от географических регионов. Например, в некоторых частях Северной Европы, таких как Нидерланды, распространенность HCV-инфекции крайне низкая, и HCV не обнаруживается у пациентов с ССК [10] Несмотря на то, что гепатомегалия и хронические заболевания печени характерны для этих пациентов, у некоторых из них уровень аминотрансфераз в сыворотке крови остается в пределах нормы [8]. Таким образом, на момент обращения клинические признаки активного гепатита могут быть незначительными или совсем отсутствовать.
- У большинства HCV-инфицированных пациентов, имеющих циркулирующие в крови смешанные криоглобулины, васкулит не развивается. В исследовании с участием 226 пациентов с хроническими заболеваниями печени, у 127 из них была выявлена HCV-инфекция [11], при этом у 69 пациентов с HCV (54 %) наблюдались циркулирующие криоглобулины, часто с антителами к HCV и РНК HCV, сконцентрированными в криопреципитатах. Распространенность циркулирующих криоглобулинов была выше при увеличении продолжительности заболевания (9,8 против 5,3 года) и при наличии цирроза. Клинические симптомы, соответствующие ССК, наблюдались только у 18 (26%) пациентов с циркулирующими криоглобулинами. В другом исследовании, включавшем 139 пациентов с хроническими заболеваниями печени, связанными с HCV, и циркулирующими криоглобулинами, примерно у половины из них отмечались клинические симптомы ССК [12].
- HBV-инфекция
- ССК ассоциируется с инфекцией вируса гепатита В (HBV) в 5% случаев [13]. В серии из 226 пациентов с хроническими заболеваниями печени, описанной в предыдущем разделе, хроническая HBV-инфекция была выявлена у 40 пациентов; циркулирующие криоглобулины были обнаружены у 15% (по сравнению с 4% в контрольной группе) [11]. HBV-ассоциированный криоглобулинемический васкулит также описан в других исследованиях [14,15].
- ВИЧ-инфекция
- Некоторые случаи ССК обусловлены ВИЧ-инфекцией. Эта связь была продемонстрирована в серии случаев из 89 пациентов с ВИЧ-1-инфекцией в Греции, у которых смешанные криоглобулины были обнаружены у 24 пациентов (27%) [16]. Антитела к ВИЧ-1 были обнаружены во всех криопреципитатах, а последовательности РНК ВИЧ-1 - во всех криопреципитатах, кроме одного. У девяти из этих пациентов наблюдались симптомы, соответствующие ССК (например, пальпируемая пурпура, артралгии и множественный мононеврит). Только 6 из 24 пациентов с циркулирующими криоглобулинами были инфицированы вирусом гепатита С (HCV), и только у трех из них в криопреципитатах были обнаружены последовательности РНК HCV.
Аутоиммунные заболевания
ССК наблюдается примерно у 10% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) или ревматоидным артритом [17]. Примерно у 5-20% пациентов с первичной болезнью Шегрена может развиться криоглобулинемия II типа [18]; у таких пациентов это состояние ассоциировано с экстрагландулярным (внежелезистым) поражением, развитием системного васкулита, В-клеточной лимфомы и снижением выживаемости [19].
Лимфопролиферативные заболевания
Смешанная криоглобулинемия может развиваться у пациентов с неходжкинской лимфомой, хотя криоглобулинемия, возникающая при лимфоме, обычно относится к I типу (то есть связана с криоглобулинами, содержащими только один компонент моноклонального иммуноглобулина). В исследовании с участием 81 пациента с биопсийно подтвержденным криоглобулинемическим гломерулонефритом, не связанным с гепатитом (56 % с криоглобулинемией типа II, 29 % – типа I и 8 % – типа III), у 89 % пациентов было выявлено основное гематологическое заболевание (включая 100 % пациентов с криоглобулинемией типа I и 91 % пациентов с криоглобулинемией типа II). Среди пациентов с гематологическим заболеванием, 35% имели симптоматическое лимфопролиферативное заболевание и 65% - моноклональную гаммапатию почечного значения [20].
Отдельным вопросом является связь между ССК и развитием неходжкинской лимфомы. В одном из исследований 1255 HCV-инфицированных пациентов с ССК, общий риск развития неходжкинской лимфомы был примерно в 35 раз выше, чем в общей популяции, или в 12 раз выше, если исключить неагрессивные лимфомы [21]. Независимыми факторами, ассоциированными с развитием В-клеточной неходжкинской лимфомы, являются уровень сывороточного криоглобулина >0,6 г/л, наличие криоглобулинемического васкулита и гипогаммаглобулинемия [22].
Патогенез синдрома смешанной криоглобулинемии (ССК) обусловлен отложением комплексов антиген-антитело в капиллярах, мелких артериолах, а иногда и в небольших артериях. Патогенез ССК подробно рассматривается отдельно.