Поделиться статьей

Вариантная болезнь Крейтцфельдта-Якоба

10.09.2024
Введение
  • Прионные болезни - это нейродегенеративные заболевания, которые имеют длительный инкубационный период и после появления клинических симптомов неумолимо приводят к смерти.
  • Выделяют три категории прионных заболеваний человека:
    • Спорадические - спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (СКЯ), спорадическая фатальная бессонница и вариабельная протеазно-чувствительная прионопатия
    • Генетические - генетическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба, генетическая фатальная семейная бессонница и синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
    • Приобретенные - болезнь Куру, ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба и вариантная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ).
  • Эти прионные болезни человека имеют некоторые общие нейропатологические признаки, включая потерю нейронов, пролиферацию глиальных клеток, отсутствие воспалительной реакции, наличие небольших вакуолей в нейропиле, что создает губкообразный вид, и присутствие протеазоустойчивого прионного белка.
  • Впервые вБКЯ была зарегистрирована в Великобритании в 1996 году, а затем и в ряде других стран, и было установлено, что она имеет признаки, отличные от типичного сБКЯ.
  • вБКЯ была впоследствии связана со вспышкой бычьей губчатой энцефалопатии (БГЭ), также в Великобритании.
  • После снижения заболеваемости БГЭ и введения диетических мер защиты, вБКЯ стала встречаться крайне редко.
Эпидемиология и патогенез
Общая информация
  • Впервые о вБКЯ было сообщено в 1996 году, и было установлено, что она имеет уникальные клинические и эпидемиологические особенности и связана с бычьей губчатой энцефалопатией (БГЭ), прионной болезнью крупного рогатого скота
  • Считается, что в большинстве случаев вБКЯ была приобретена при употреблении зараженной говядины; генетическая восприимчивость может играть определенную роль в проявлении болезни.
  • Сообщалось о нескольких случаях вБКЯ, связанных с переливанием крови.
  • Доказательств вертикальной передачи вБКЯ (от матери к ребенку) нет, хотя потенциально длительный инкубационный период для этого механизма затрудняет окончательное исключение такой возможности.
  • Одной из многих особенностей, отличающих вБКЯ от сБКЯ и других прионных заболеваний, является ее выраженный тропизм к лимфоидным органам, таким как миндалины и аппендикс.
  • Предполагается, что более молодой возраст пациентов с вБКЯ, по сравнению с пациентами с сБКЯ, может быть связан с большим количеством лимфоретикулярной ткани, связанной с кишечником, у молодых людей, что делает их более восприимчивыми к инфекции.

Заболеваемость и распространенность

Симптоматическая вБКЯ
  • Первый зарегистрированный случай вБКЯ у 16-летнего пациента из Великобритании был описан в 1995 году и впоследствии был включён в серию из 10 случаев из Великобритании
  • Было высказано предположение, что эти случаи представляют собой «новый вариант» болезни Крейцфельдта-Якоба (БКЯ), возможно, вызванный воздействием бычьей губчатой энцефалопатией (БГЭ).
  • На октябрь 2021 года было зарегистрировано в общей сложности 232 случая подтверждённого или вероятного вБКЯ по всему миру, из которых 178 случаев из Великобритании; 28 из Франции; пять из Испании; по четыре случая из Ирландии и Соединённых Штатов; по три случая из Нидерландов и Италии; по два случая из Португалии и Канады; и по одному случаю из Японии, Тайваня и Саудовской Аравии
  • Принадлежность к стране определяется страной проживания пациента на момент диагноза, а не страной предполагаемого воздействия БГЭ.
  • Предполагается, что все случаи, зарегистрированные в Соединённых Штатах, Канаде и Японии, были связаны с воздействием БГЭ за пределами их стран проживания (например, Великобритания, Саудовская Аравия).
  • Большинство оставшихся случаев вБКЯ, как полагают, связаны с воздействием БГЭ в странах их проживания.
  • Все пациенты предположительно были инфицированы через продукты питания, загрязнённые в Великобритании или экспортированные из Великобритании.
  • Похожие клинические проявления и характеристики передачи инфекции, наблюдаемые в разных странах, предполагают, что существует единый штамм возбудителя и, соответственно, единый источник инфекции.
Бессимптомная вБКЯ
  • Реальное количество инфицированных вБКЯ неизвестно, так как инкубационный период может длиться несколько лет, и инфицированные лица могут оставаться бессимптомными.
  • Исследования большого числа образцов лимфоретикулярной ткани, включая миндалины и аппендиксы, показали разные оценки распространенности в Великобритании.
  • Два исследования, одно из которых проверяло только миндалины, а другое — и миндалины, и аппендиксы, не обнаружили положительных образцов на вБКЯ из более чем 5000 проверенных образцов.
  • В другом, гораздо более крупном исследовании был найден один случай из 63,007 проверенных миндалин, который был положителен по иммунохимии, но отрицателен по ферментному иммуноанализу.
  • Другие исследования выявили более высокие показатели распространенности — от 120 до 493 случаев на миллион жителей (примерно 1 из 2000 до 4000). Этот последний показатель был получен в крупном исследовании, в котором исследовались 32,441 образцов аппендиксов, из которых 16 оказались положительными на вБКЯ.
  • В другом большом исследовании (Appendix-III) анализировались аппендиксы у двух групп людей, которые, как считалось, не подвергались воздействию БГЭ: у людей, перенесших аппендэктомию до 1980 года (до начала эпидемии БГЭ), и у людей, родившихся после 1 января 1996 года (после исключения зараженного мяса из пищевой цепи).
  • Неожиданно были обнаружены положительные случаи в обеих группах (2 из 14,692 и 5 из 14,824 соответственно), и оценка распространенности инфекции в обеих группах, хотя и ниже по сравнению с предыдущими исследованиями в подверженной популяции, не была статистически значимо отличной от этих данных.
  • Возможные объяснения этих результатов могут быть следующими: либо вБКЯ имеет низкую фоновую распространенность, которая не зависит от уровня воздействия БГЭ, либо небольшое увеличение случаев в периоды интенсивного воздействия БГЭ не является статистически значимым.
  • Снижение числа клинически подтвержденных случаев вБКЯ в Великобритании может указывать на более низкую общую распространенность вБКЯ или на различия в начале заболевания, связанные с полиморфизмом кодона 129 прионного белка (PRNP).
  • Последняя гипотеза подтверждается тем, что в положительных образцах аппендикса часто встречается валин в кодоне 129, в то время как клинически подтвержденные случаи вБКЯ почти все имеют метионин в этом кодоне.
  • Это объяснение поддерживается высоким процентом валиновой гомозиготности на кодоне 129 в положительных образцах аппендиксов по сравнению с подтвержденными клиническими случаями вБКЯ, которые почти все являются метиониновыми гомозиготами.
Губчатая энцефалопатия рогатого скота (ГБЭ)
  • Несколько эпидемиологических и экспериментальных данных показали, что вБКЯ представляет собой передачу от крупного рогатого скота к человеку ГБЭ - прионной болезни крупного рогатого скота.
Эпидемия ГБЭ
  • Источник БГЭ (бычьей губчатой энцефалопатии) остается неясным.
  • Первые случаи были зарегистрированы в 1986 году в Великобритании.
  • Существует несколько теорий о происхождении заболевания, включая передачу овечьей скрепи или другого прионного заболевания крупному рогатому скоту через загрязненный корм; также выдвигалась гипотеза о том, что исходной причиной могло быть человеческая БКЯ.
  • Внутренние генетические нарушения у скота менее вероятны.
  • Эпидемия БГЭ в Великобритании была поддержана за счет повторного кормления скота зараженным материалом, особенно в виде мясокостной муки.
  • По оценкам, около 50 000 инфицированных коров попали в пищевую цепочку человека.
  • Запрет на использование кормов, содержащих мясо и кости, был введен в Великобритании в 1989 году и в других европейских странах в 2000 году.
  • Эти запреты значительно снизили количество случаев БГЭ, хотя отдельные случаи все еще продолжают обнаруживаться.
  • БГЭ впервые был зарегистрирован в Северной Америке в 2003 году в Альберте, Канада.
  • Первый случай БГЭ в США был подтвержден в декабре 2003 года и выявлен у коровы молочного стада в штате Вашингтон, мясо которой было отправлено на рынок
  • На ноябрь 2019 года в Канаде было выявлено 21 случай БГЭ у коров, родившихся в Канаде.
  • Канада на ноябрь 2019 года классифицируется как страна с "контролируемым риском БГЭ" Всемирной организацией здравоохранения животных (OIE).
  • В США было обнаружено шесть случаев БГЭ
  • Первый случай, зарегистрированный в 2003 году, был импортирован из Канады.
  • Первый эндемичный случай БГЭ был обнаружен в Техасе в 2005 году.
  • Четыре случая были нетипичными БГЭ, которые возникают у старого скота и могут быть вызваны спонтанной формой прионного заболевания у скота.
  • Один случай БГЭ был связан с мутацией в гене PRNP.
  • На ноябрь 2019 года США классифицируются OIE как страна с "незначительным риском БГЭ".
  • Министерство сельского хозяйства США (USDA) применяет несколько мер безопасности для предотвращения передачи БГЭ другим животным и людям.
  • К этим мерам относятся запрет на использование мясных и костных кормов в кормлении животных, запрет на использование определенных материалов высокого риска (например, мозга и спинного мозга), а также уничтожение скота с симптомами БГЭ или с высоким риском его развития.
Связь с вБКЯ
  • Хронологическая связь между эпидемией БГЭ в 1986 году и вспышкой вБКЯ в 1995 году соответствует известным инкубационным периодам для прионных заболеваний.
  • Другие доказательства, подтверждающие связь между вБКЯ и БГЭ, включают почти исключительно выявление вБКЯ в Великобритании, где возникла БГЭ.
  • Кроме того, прионы, выделенные из БГЭ и вБКЯ, схожи.
  • Другие факторы, поддерживающие связь между БГЭ и вБКЯ, включают нейропатологические сходства между макаками, инфицированными БГЭ и вБКЯ, и идентичные профили поражений у диких мышей, инфицированных БГЭ и вБКЯ.
  • Несмотря на очевидную связь между вБКЯ и БГЭ, число случаев вБКЯ остается небольшим.
  • Возможные причины этого включают
    • низкие уровни патологического прионного белка (PrPSc) в молоке и мясе, которые являются основными продуктами питания, получаемыми из крупного рогатого скота;
    • неэффективность орального пути инфицирования;
    • ограничение распространения из-за барьера между видами;
    • и генетические факторы хозяина, особенно полиморфизм кодона 129.
вБКЯ, связанная с переливанием крови

Зарегистрированные случаи
  • В отличие от других форм БКЯ, прионы вБКЯ обнаруживаются в лимфоретикуллярных тканях, что вызывает опасения относительно возможной передачи через кровь и/или кровяные продукты.
  • В Великобритании зарегистрировано четыре случая передачи вБКЯ через трансфузии:
    • 1.
      • Один случай связан с развитием вБКЯ у пациента через 6,5 лет после получения трансфузии эритроцитов; у донора проявились симптомы вБКЯ через 3,5 года после сдачи крови
      • Хотя имеется связь возникновения вБКЯ с трансфузией, нельзя исключить, что получатель мог быть инфицирован через пищу, содержащую БГЭ.
    • 2.
      • Во втором случае реципиент (получатель) не имел признаков неврологического расстройства и умер (не от вБКЯ) через пять лет после трансфузии.
      • У донора же проявились симптомы вБКЯ через 18 месяцев после сдачи крови, и диагноз был подтвержден аутопсией.
      • У реципиента при аутопсии был обнаружен резистентный к протеазам прионный белок в селезенке, но не в мозге. Реципиент был гетерозиготен по кодону 129 гена PRNP, что могло ограничивать количество прионов в тканях и клинические проявления заболевания.
    • 3.
      • У третьего пациента диагноз был поставлен прижизненно, а патологоанатомическое подтверждение заболевания было получено через 15 месяцев после появления симптомов в 2005 году.
      • Он получил трансфузию в 1997 году (7,5 годами ранее) после сложной хирургической процедуры.
      • У одного из доноров крови развилась вБКЯ через 20 месяцев после сдачи крови и оно подтвердилось при аутопсии через 11 месяцев.
      • Как донор, так и получатель были гомозиготны по метионину на кодоне 129 гена PRNP.
    • 4.
      • Тот же донор крови (из третьего случая) был связан с четвертым пациентом, которому, вероятно, была передана вБКЯ через трансфузию и у которого симптомы вБКЯ проявились через 8,5 лет после трансфузии.
    • 5.
      • Пятый случай может быть связан с бессимптомной инфекцией вБКЯ, которая передалась с фактором VIII для лечения гемофилии.
      • Фактор VIII был изготовлен из плазмы доноров Великобритании.
      • Этот пациент, также гетерозиготный по кодону 129, был выявлен через программу наблюдения; PrPSc был обнаружен только в одном образце селезенки (другие образцы были отрицательными); он умер от несвязанных с вБКЯ причин.
Профилактика
  • Поскольку нет надежного теста для выявления предклинических или бессимптомных случаев вБКЯ, усилия по предотвращению передачи вБКЯ через кровь сосредоточены на ограничении донорства крови от людей с высоким риском
  • Существуют сообщения о случаях пациентов с подтвержденной вБКЯ, у которых в периферических лимфоретикуллярных тканях обнаруживается мало или вовсе нет прионного белка, что предполагает низкую чувствительность тестов на болезнь
  • Разработан один прототип теста на основе крови для выявления вБКЯ, который демонстрирует достаточную чувствительность и специфичность и в настоящее время исследуется для скрининга популяционных образцов и групп риска.
  • В Великобритании с 2004 года были введены новые ограничения из-за подтвержденного случая вероятной передачи вБКЯ через кровь
  • Люди, которые получили кровь, плазму или ткани с 1980 года, были исключены из числа доноров.
  • Также было рекомендовано, чтоб те пациенты, которые получали плазменные продукты, связанные с вБКЯ, а также их врачи, информировали других врачей об этом статусе перед любым будущим медицинским, хирургическим или стоматологическим лечением.
  • Начиная с ноября 1999 года, в Великобритании стало обязательным удаление лейкоцитов из всех компонентов крови, чтобы снизить концентрацию трансмиссивных агентов
  • Все четыре зарегистрированных случая передачи вБКЯ через кровь произошли от донорской крови, не прошедшей удаление лейкоцитов, в период с 1996 по 1999 год
  • В разработке находятся и другие меры по снижению риска, включая тест на кровь для выявления вБКЯ.
  • Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) установило правило, согласно которому доноры, прожившие более шести месяцев в Великобритании в годы пика БГЭ (1981-1996), должны быть отстранены от донорства на неопределенный срок
  • Это правило вступило в силу в апреле 2000 года с целью повысить безопасность, несмотря на снижение доступности крови.
  • Американский Красный Крест применяет более строгие критерии отстранения. К ним относится отстранение тех, кто получал переливание крови в Великобритании, тех, кто проживал или посещал Великобританию на срок три месяца и более с 1980 года, а также тех, кто посещал или проживал в другой европейской стране, Турции или Омане на срок шесть месяцев и более с 1980 года.
  • Хотя несколько стран начали ограничивать донорство крови от лиц, получавших переливание, такая политика не предотвратила бы первые два случая передачи вБКЯ через кровь, упомянутые выше.
  • Более того, математическая модель, основанная на эпидемиологических данных, предполагает, что такая политика предотвратит менее 1% будущих случаев вБКЯ.
Генетические факторы риска
  • Мутации в гене PRNP не обнаружены при вБКЯ, однако почти все пациенты с симптоматической вБКЯ были гомозиготными по метионину в полиморфном кодоне 129, что, по-видимому, увеличивает предрасположенность к заболеванию, так как в Великобритании только около 40% населения являются гомозиготными по метионину в кодоне 129
  • Один случай вБКЯ у гетерозиготы метионин/валин (MV) был зафиксирован в 2016 году.
  • Однако все варианты полиморфизма кодона 129 (MM, MV, VV) присутствовали у бессимптомных случаев.
  • Существует предположение, что люди с другими вариантами полиморфизма могут иметь более длительный бессимптомный инкубационный период, а не защиту от заболевания.
  • По крайней мере в одном случае, связанном с передачей через кровь, пациент был гетерозиготным MV.
  • Кроме того, исследования на мышах, инфицированных вБКЯ, показали, что вторичное инфицирование может происходить как в MV и VV, так и в MM линиях
  • В этом исследовании линии MM и MV были наиболее восприимчивы к передаче.
  • Эти результаты, учитывая длительный предклинический период, предсказанный в этих моделях, указывают на то, что передача вБКЯ через кровь может представлять постоянный риск для здоровья.
  • Дополнительное беспокойство вызывают сообщения о куру после более чем 50 лет инкубационного периода.
  • Кроме того, были выявлены и другие кандидаты-локусы, которые могут повышать предрасположенность к заболеванию.
Случайно приобретенная вБКЯ
  • 33-летний исследователь прионных заболеваний скончался от вБКЯ через девять лет после случайного чрескожного контакта с трансгенными мышами, которые чрезмерно экспрессировали прионный белок и были инфицированы овечьей формой БГЭ.
Клинические и демографические особенности
Методы исследований при подозрении на вариантную болезнь Крейтцфельдта-Якоба
Диагноз
Дифференциальная диагностика
Прогноз и лечение
Резюме