Введение
Нарушения памяти, концентрации внимания и двигательных навыков являются частыми жалобами у пациентов с ВИЧ и это ставит перед врачом сложную диагностическую задачу [1]. Поскольку эти симптомы неспецифичны и могут быть вызваны множеством других заболеваний, точная диагностика крайне важна для выбора правильной тактики лечения [2]. Если когнитивные нарушения невозможно достоверно связать с какой-либо иной причиной, кроме ВИЧ-инфекции, такое состояние относят к ВИЧ-ассоциированным нейрокогнитивным расстройствам (ВАНР).
Здесь будут обсуждаться эпидемиология, клинические проявления и диагностика ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств. Лечение пациентов с ВИЧ-ассоциированными нейрокогнитивными расстройствами рассматриваются в другой статье.
Терминология
Давно известно, что у некоторых людей с ВИЧ-инфекцией развивается нейрокогнитивный дефицит, который невозможно объяснить другими причинами. Однако терминология, используемая для описания этого феномена, претерпела значительные изменения с момента его первого описания. В 2007 году для унификации подходов к диагностике и классификации этого состояния в клинической практике и научных исследованиях, рабочая группа при поддержке Национальных институтов здравоохранения США опубликовала классификационную схему, изначально предложенную Центром нейроповеденческих исследований ВИЧ при Калифорнийском университете в Сан-Диего [3]. Эта классификация, часто называемая "критериями Фраскати", получила широкое, но не повсеместное распространение [4,5]. Она включает три уровня нарушений по данным нейропсихологического тестирования и функционального дефицита под общим термином ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HAND):
- Бессимптомное нейрокогнитивное нарушение (Asymptomatic Neurocognitive Impairment, ANI) – устанавливается при снижении показателей стандартизированного нейропсихологического тестирования на одно и более стандартное отклонение от средненормативных значений не менее, чем в двух когнитивных доменах, при этом какие-либо симптомы или заметные функциональные нарушения в повседневной жизни отсутствуют.
- Легкое нейрокогнитивное расстройство (Mild neurocognitive disorder, MND) диагностируется при снижении показателей стандартизированного нейропсихологического тестирования на одно и более стандартное отклонение от средненормативных значений не менее, чем в двух когнитивных доменах, что сопровождается легкими (умеренными) симптомами или функциональными нарушениями.
- ВИЧ-ассоциированная деменция (HIV-associated dementia, HAD) диагностируется при снижении показателей стандартизированного нейропсихологического тестирования на два или более стандартных отклонения от средненормативных значение не менее, чем в двух когнитивных доменах, что сопровождается сопутствующим нарушением повседневной деятельности.
Данные определения применяются только в тех случаях, когда наблюдаемые нарушения не могут быть объяснены другими состояниями: либо альтернативными неврологическими диагнозами (такими как оппортунистическая инфекция, инсульт, метаболическая или токсическая энцефалопатия), либо сопутствующими заболеваниями, которые могут повлиять на результаты нейропсихологического тестирования (такими как тяжёлое злоупотребление психоактивными веществами, черепно-мозговая травма в анамнезе или тяжёлое психическое заболевание).
Эти диагностические категории были разработаны для применения единого набора критериев в научных исследованиях и, строго говоря, их не следует использовать в клинической практике без проведения полного нейропсихологического тестирования. Однако, поскольку для ВИЧ-ассоциированной деменции характерны выраженные функциональные нарушения, этот диагноз, в отличие от более лёгких форм, как правило, можно установить и без проведения полного нейропсихологического тестирования. Для диагностики двух более легких форм нейрокогнитивных расстройств, связанных с ВИЧ, в том числе бессимптомного нейрокогнитивного нарушения, такое тестирование обязательно.
Ранее для обозначения ВИЧ-ассоциированной деменции также использовались термины «комплекс СПИД-деменция», «ВИЧ-энцефалит» или «ВИЧ-энцефалопатия». Все они описывали чётко очерченный, часто подострый синдром с прогрессирующим нарушением когнитивных и двигательных функций.
Эпидемиология
Распространенность в эпоху АРТ
Широкое внедрение супрессивной комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к заметному снижению заболеваемости тяжелыми нейрокогнитивными нарушениями, в частности ВИЧ-ассоциированной деменцией (ВАД) [29]. Согласно данным когортного исследования CASCADE (Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe), в котором наблюдались 15 380 пациентов с ВИЧ, заболеваемость ВАД снизилась с 6,49 на 1000 человеко-лет в эпоху до АРТ до 0,66 на 1000 человеко-лет в период с 2003 по 2006 год [30]. Схожие результаты были получены в датском популяционном исследовании, в котором было выявлено, что частота тяжелых неврологических расстройств у ВИЧ-инфицированных приблизилась к показателям в общей популяции [31].
В то же время, если АРТ значительно снизила заболеваемость ВАД, то с более легкими когнитивными нарушениями ситуация иная. Согласно результатам ряда исследований, такие легкие нарушения по-прежнему широко распространены, их выявляют у 20–69% пациентов, даже среди пациентов с вирусной супрессией [32-39]. В исследовании, в которое были включены пациенты с ВИЧ как до, так и после широкого внедрения комбинированной АРТ (n=1521), нейрокогнитивные нарушения любого типа встречались даже несколько чаще в когорте, получавшей современную терапию, по сравнению с когортой до-АРТ эпохи (40% против 33% соответственно) [40]. В отдельном анализе той же когорты АРТ эпохи, проведенном в рамках исследования CHARTER (CNS HIV Antiretroviral Therapy Effects Research), было показано, что у 1316 пациентов с ВИЧ (большинство из которых получали АРТ) чаще всего встречалось бессимптомное нейрокогнитивное нарушение - 33%, в то время как легкое нейрокогнитивное нарушение было диагностировано у 12%, а ВАД - лишь у 2% [36].
Применение АРТ также может изменять и сам характер нейропсихологических нарушений у пациентов с ВИЧ. Если в ранних работах, посвященных ВАД, подчеркивался «подкорковый» тип деменции, для которого характерны замедление скорости обработки информации, а также нарушения внимания и концентрации, то в более поздних наблюдениях преобладает «корковый» паттерн нарушений [41].
Остается открытым важный вопрос, являются ли легкие когнитивные нарушения у пациентов с подавленной вирусной нагрузкой последствием ранее перенесенного (возможно, субклинического) поражения головного мозга, которое возникло еще до начала лечения, или же поражение мозга продолжается, несмотря на эффективную вирусную супрессию. Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Кроме того, неясно, в какой степени когнитивные расстройства у пациентов, получающих лечение, вызваны непосредственно самой ВИЧ-инфекцией [42]. Наконец, высказываются опасения, что сама АРТ может оказывать хроническое токсическое воздействие на головной мозг и способствовать ухудшению показателей при нейропсихологическом тестировании [43]. В ходе исследования, в котором за подгруппой пациентов из когорты CHARTER наблюдали в среднем три года и регулярно проводили им нейропсихологическое тестирование, было выявлено, что у 61% участников когнитивный статус оставался стабильным, у 17% - улучшился, а у 23% - ухудшился [38]. Факторы, связанные с ухудшением нейрокогнитивных функций, оказались комплексными и зависели не только от стадии ВИЧ-инфекции и статуса лечения, но и от других сопутствующих заболеваний.
Сравнение с лицами без ВИЧ
Согласно многим исследованиям [40,44,45], нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у лиц с ВИЧ, как получающих, так и не получающих АРТ (антиретровирусную терапию), чем у лиц без ВИЧ. Однако существуют и работы, где таких различий выявлено не было [32,46]. В одном крупном исследовании сравнивалась распространенность нейрокогнитивных нарушений в нескольких когортах пациентов с ВИЧ (n = 1521) и пациентов без ВИЧ (n = 273) в периоды до и после внедрения комбинированной АРТ (1988–1995 и 1999–2004 годы соответственно), на основании комплексного нейропсихологического тестирования [40]. Распространенность любых нарушений составила 16–19 % среди пациентов без ВИЧ, но варьировалась от 25 до 52 % среди лиц с ВИЧ в зависимости от эпохи (до или после внедрения АРТ) и стадии заболевания. Впоследствии в другом исследовании с участием 200 пациентов с ВИЧ (медиана числа CD4 - 546 клеток/мкл; вирусная супрессия ВИЧ достигнута у 55%) было показало, что когнитивные расстройства встречаются у них не чаще, чем у 50 участников контрольной группы без ВИЧ [32]. Аналогично, в исследовании с участием более 1000 женщин было показано, что ВИЧ-статус влиял на когнитивные функции в меньшей степени, чем уровень образования, возраст, раса, доход и грамотность при чтении [47].
Факторы риска
К факторам риска развития ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (ВАНР) относятся факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией, другие сопутствующие заболевания и, возможно, генетические факторы хозяина.
Факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией
В нескольких исследованиях было показано, что более низкое наименьшее количество CD4-клеток ассоциировалось с повышенным риском нейрокогнитивных нарушений среди пациентов с ВИЧ, получающих АРТ [34,36,48]. В крупном когортном исследовании CASCADE (15 380 пациентов с ВИЧ, которых наблюдали в динамике) было выявлено, что важными факторам риска ВИЧ-ассоциированной деменции являются низкое число CD4-клеток, более старший возраст на момент заражения, длительность инфекции и наличие в анамнезе СПИД-индикаторных заболеваний [30]. Даже непродолжительный период тяжелой иммуносупрессии может оказать длительный негативный эффект на когнитивные и психоневрологические функции, независимо от того, удалось ли затем восстановить иммунитет и подавить вирус.
Почему это происходит, до конца не ясно. Возможно, у людей с выраженной иммуносупрессией чаще развивается ВИЧ-ассоциированное повреждение головного мозга, которое оставляет стойкие когнитивные нарушения и снижает так называемый «резерв мозга» [8]. Альтернативное объяснение состоит в том, что серьезное повреждение иммунной системы запускает патологические процессы в нервной системе, продолжающиеся даже после восстановления CD4-клеток и подавления вируса, независимо от его дальнейшей репликации в ЦНС. Эволюция компартментализованной инфекции с макрофагальным тропизмом, которая чаще встречается при прогрессирующей инфекции, может предрасполагать к персистирующей инфекции ЦНС [49].
Сопутствующие заболевания
У взрослых с ВИЧ старше 50 лет наблюдается повышенная распространенность нейрокогнитивных нарушений и деменции, по сравнению с пациентами моложе 40 лет [50-52]. Однако неясно, влияет ли повышенный возраст на когнитивные функции у пациентов с ВИЧ в большей степени, чем у пациентов без ВИЧ. В ходе 12-летнего лонгитудинального исследования с участием 402 пациентов с ВИЧ было установлено, что снижению когнитивного статуса способствовали следующие сопутствующие заболевания и состояния: сахарный диабет; артериальная гипертензия; хроническая болезнь легких; астения; нейропатическая боль; депрессия; расстройство, связанное с употреблением каннабиса, в анамнезе. При этом сам по себе возраст и наличие ВИЧ-инфекции не являлись предикторами когнитивного снижения [42,53]. В другом исследовании возраст старше 50 лет ассоциировался примерно с одинаковым снижением показателей нейропсихологического тестирования как у 115 человек с ВИЧ, так и у 30 человек без ВИЧ-инфекции [54].
В стареющей популяции людей с ВИЧ все чаще регистрируется болезнь Альцгеймера - наиболее распространенное возрастное дегенеративное заболевание головного мозга. В связи с одобрением антиамилоидных моноклональных антител, замедляющих прогрессирование нарушений на ранних стадиях болезни Альцгеймера, крайне важно рассматривать этот диагноз у всех пациентов, независимо от их ВИЧ-статуса [55,56]. Поскольку ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства в большинстве случаев имеют стабильное течение, подострое прогрессирование когнитивных нарушений, скорее всего, указывает на наличие сопутствующей патологии, например, болезни Альцгеймера, что требует соответствующей диагностики и лечения. Данные о более высокой заболеваемости болезнью Альцгеймера среди пациентов с ВИЧ отсутствуют. Кроме того, у пациентов с ВИЧ-ассоциированной деменцией (ВАД) не выявляются характерные для болезни Альцгеймера изменения в спинномозговой жидкости (СМЖ) и при нейровизуализации [57-59].
К другим сопутствующим заболеваниям, связанным с ВИЧ-ассоциированными когнитивными расстройствами, относят анемию, заболевания сосудов и метаболические нарушения (в том числе увеличение окружности талии и инсулинорезистентность), особенно у пациентов пожилого возраста [60-66]. Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний повышают риск развития деменции как в общей популяции, так и у пациентов с ВИЧ. Эти факторы связаны с нейрокогнитивными нарушениями в большей степени, чем специфические для ВИЧ-инфекции факторы риска, такие как количество клеток CD4 или вирусная нагрузка [67].
Коинфекцию вирусом гепатита С (ВГС) также считают возможным, но не общепризнанным [68], поддающимся лечению фактором риска более выраженных нейрокогнитивных нарушений при ВИЧ-инфекции [69-71]. Существует гипотеза о прямом нейротоксическом действии ВГС. Например, РНК ВГС, а также неструктурные и коровые белки были обнаружены в ЦСЖ и ткани головного мозга; ВГС может проникать в ЦНС (центральную нервную систему) с помощью макрофагов и инфицировать микроглию и астроциты, а коровый белок ВГС может вызывать повреждение нейронов через выработку провоспалительных цитокинов [72-77].
Перенесенная инфекция Toxoplasma также ассоциирована с нейрокогнитивными нарушениями [78].
Генетические факторы хозяина
Вопрос о связи между конкретными генетическими факторами и ВИЧ-ассоциированными когнитивными расстройствами остается открытым, так как имеющиеся данные противоречивы. Полиморфизмы в нескольких генах, включая гены, кодирующие аполипопротеин E4, хемокиновый рецептор CCR2 и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), были ассоциированы с наличием или развитием ВИЧ-ассоциированной деменции [79-81]. Однако в ходе полногеномного исследования ассоциаций (genome-wide association study, GWAS), в которое было включено 1287 пациентов из Multicenter AIDS Cohort Study, не было выявлено связи между этими или какими-либо другими полиморфизмами и ВИЧ-ассоциированными когнитивными расстройствами или ВИЧ-ассоциированной деменцией [82]. В других исследованиях, где целенаправленно изучался генотип аполипопротеина E4, также не было найдено связи с ВИЧ-ассоциированными когнитивными расстройствами [83,84].