Поражение почек часто встречается при системной красной волчанке (СКВ). На момент постановки диагноза волчаночного нефрита (ВН) у значительной части пациентов присутствуют изменения в анализе мочи, при этом креатинин плазмы может быть в норме.

У большинства пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) рано или поздно появляются признаки поражения почек, чаще определяемые по изменениям в анализах мочи [1-4]. Волчаночный нефрит (ВН) обычно развивается на ранних стадиях заболевания [5]. Клинически выраженное заболевание почек в конечном итоге развивается примерно у половины пациентов с СКВ, а у 10 % пациентов с волчаночным нефритом развивается терминальная хроническая болезнь почек (ХБП) [1,6-18]. В когорте 1827 пациентов с недавно диагностированной СКВ, наблюдавшихся в среднем 4,6 года, у 700 (38 %) пациентов развился волчаночный нефрит [19]. Общая 10-летняя частота развития терминальной ХБП составила 4 %, а у пациентов с волчаночным нефритом - 10 %. В этой когорте ВН ассоциировался с трехкратным увеличением риска смерти. Расхождения в оценках распространенности волчаночного нефрита от исследования к исследованию могут быть частично обусловлены расовыми различиями в распространенности заболевания и/или риске нефропатии, а также отличиями в определении и/или постановке диагноза [14,18,20,21].

Частота встречаемости волчаночного нефрита среди пациентов с СКВ в США выше, чем в Европе, что может отражать расовые и этнические различия [12,15-17]. Частота встречаемости волчаночного нефрита выше у афроамериканцев с СКВ (34-51 %), латиноамериканцев (31-43 %) и азиатов (33-55 %), чем у европеоидных пациентов (14-23 %) [5-9,21]. У афроамериканцев и латиноамериканцев также наблюдается более серьезное морфологическое поражение, более высокая концентрация креатинина в сыворотке крови и более выраженная протеинурия, чем у европеоидных пациентов [5,22]. Кроме того, у афроамериканцев, латиноамериканцев и тех, кто живет в бедности, прогноз хуже, чем у европеоидных пациентов и тех, кто имеет более высокий социально-экономический статус. Однако более высокая частота волчаночного нефрита в афроамериканской популяции сохраняется даже после поправки на социально-экономические факторы [21-23].

Сроки развития волчаночного нефрита зависят от пола, возраста и этнической принадлежности. В ретроспективном исследовании, проведенном в США, мужчины, более молодые пациенты (например, в возрасте до 33 лет на момент постановки диагноза) и пациенты, неевропеоидной расы, имели повышенный риск развития нефрита на более ранних стадиях заболевания [13]. Ряд особенностей пациентов с ВН повышает риск прогрессирования заболевания почек: афроамериканское или латиноамериканское происхождение, мужской пол, дебют в детском возрасте, частые рецидивы или неполная ремиссия, а также протеинурия >4 г/сут на момент постановки диагноза [24].

Волчаночный нефрит (ВН) считается классической формой иммунокомплексного гломерулонефрита, однако его патогенез сложен. Патогенез может включать экспрессию генов как в периферической крови, так и в почках, что приводит к активации нейтрофилов, усилению активности интерферона, а также повышению регуляции миелоидных клеток и провоспалительных транскриптомов. [1,25-27]. Нейтрофилы, в том числе и умирающие, могут высвобождать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), состоящие из хроматина, гистонов и иммуностимулирующих белков. NETs становятся источником ядерных антигенов, позволяющих вырабатывать антиген-специфические аутоантитела [28]. Было установлено, что у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и особенно у пациентов с волчаночным нефритом, деградация NETs снижена [29]. Активация комплемента при СКВ может повреждать почки посредством повреждения эндотелия и усиления почечного воспаления [30].

Характер гломерулярного повреждения при СКВ (и других гломерулярных заболеваниях, опосредованных иммунными комплексами) обычно связан с местом отложения иммунных депозитов, образованных антителами к двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК или анти-ДНК). Эти антитела связывают ДНК в различных формах, например, ДНК в виде нуклеосом, состоящих из двухцепочечной ДНК (дсДНК), намотанной вокруг ядра гистонового октамера [10].

Образование анти-дсДНК иммунных комплексов

Эти иммунные комплексы состоят в основном из ДНК и анти-дсДНК. Однако в их состав могут входить также хроматин, C1q, ламинин, Sm, La (SS-B), Ro (SS-A), убиквитин, рибосомы и компоненты клубочка, включая части гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) и мезангия [31-38]. Иммунные депозиты при ВН могут встречаться в мезангии, субэндотелиальном и/или субэпителиальном отделах клубочка.

Место образования иммунного комплекса связано с характеристиками как антигена, так и антитела:

• Мезангий и субэндотелиальное пространство
  • Крупные, неповрежденные иммунные комплексы или анионные антигены, не способные преодолеть барьер отрицательно заряженных клубочковых капилляров, откладываются в мезангии и субэндотелиальном пространстве [31,32]. Эти отложения находятся проксимальнее ГБМ и, следовательно, сообщаются с сосудистым пространством. В результате происходит активация комплемента (обычно по классическому пути) с образованием хемоаттрактантов C3a и C5a, что приводит к миграции нейтрофилов и мононуклеаров. Гистологически эти изменения проявляются мезангиальным, очаговым или диффузным пролиферативным гломерулонефритом, а клинически - изменениями в мочевом осадке (эритроциты, лейкоциты, клеточные и зернистые цилиндры), протеинурией и, зачастую, резким снижением функции почек.
  • Уровень и тип иммунных отложений, а также реакция на них определяют тяжесть патологического процесса: разовьется ли у пациента легкое заболевание, ограниченное мезангием, или более тяжелый очаговый или диффузный пролиферативный гломерулонефрит.
• Субэпителиальное пространство
  • Экспериментальные исследования показывают, что существует два основных механизма образования субэпителиальных отложений: катионный антиген может пересечь ГБМ и зафиксироваться в субэпителиальном пространстве с последующим образованием иммунного комплекса или аутоантитело может быть направлено против эндогенного антигена эпителиальной клетки [39]. Хотя отложения в субэпителиальном пространстве также могут активировать комплемент, миграции воспалительных клеток не происходит, поскольку хемоаттрактанты отделены от циркуляции ГБМ. Таким образом, повреждение ограничивается гломерулярными эпителиальными клетками, а клиническим проявлением является протеинурия, часто нефротического диапазона. Гистологически у таких пациентов чаще всего наблюдается мембранозная нефропатия.
  • Отложение иммунных комплексов может активировать другие звенья воспалительного ответа:
    • Увеличение активности и активация молекул адгезии на эндотелии могут привести к миграции провоспалительных лейкоцитов и инициации аутоиммунного повреждения [40].
    • Активированные мезангиальные клетки, макрофаги, В- и Т-клетки вырабатывают воспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (ФНО) - альфа, интерлейкин (ИЛ) 6, фактор роста опухоли-бета, интерферон (ИФН) - гамма, хемокины и тромбоцитарный фактор роста. Эти медиаторы воспаления способны привести к дальнейшему повреждению почек [41-44]. Активированные тромбоциты также могут способствовать пролиферации мезангиальных клеток [45].

Несмотря на то, что поражение почек в первую очередь связано с комплексами анти-дсДНК, некоторые данные свидетельствуют о том, что аутоантитела против C1q, компонента комплемента, могут ассоциироваться с волчаночным нефритом [46-48]. Эти антитела способствуют развитию заболевания, связываясь с C1q, фиксированным на иммунных комплексах на ГБМ [49]. Связывание анти-C1q антител с C1q активирует комплемент, что приводит к миграции воспалительных клеток.

Другие механизмы

Развитие нефрита, обусловленного антителами к дсДНК может происходить без образования иммунных комплексов. Антитела к дсДНК, по-видимому, связываются с мезангиальными клетками человека и in vitro индуцируют выработку провоспалительных веществ [50,51]. Например, в системе in vitro, анти-дсДНК, выделенные при активном волчаночном нефрите, индуцировали выработку мезангиальными клетками ИЛ-1 (и других провоспалительных веществ). Это приводило к увеличению синтеза гиалуронана (компонента внеклеточного матрикса, накапливающегося при повреждении тканей и привлекающего лимфоциты) [51]. Плазматические клетки, секретирующие эти аутоантитела, были обнаружены не только в селезенке и костном мозге, но и в коре и наружном мозговом слое почки [52]. Таким образом, почка может быть основным местом локализации аутореактивных плазматических клеток при ВН.

Нейтрофилы и NET могут усиливать выработку антигенспецифических аутоантител, способствуя воспалению, повреждению эндотелия и локальной выработке интерферона-альфа в почках [1,28,29]. [1,28,29].

Генетика

Сообщается, что различные гены и генетические факторы предрасполагают пациентов к развитию СКВ и влияют на клиническую картину поражения почек [53]. Мета-анализ исследований, посвященных изучению взаимосвязи между полиморфизмами аллелей HLA-DRB1 и СКВ, показал, что некоторые генотипы (HLA-DR4 и -DR11) обеспечивают защиту от волчаночного нефрита, в то время как другие ассоциируются с повышенным риском волчаночного нефрита (HLA-DR3 и -DR15) [54]. Другой метаанализ выявил более сильную ассоциацию между волчаночным нефритом и генами рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA) и представителем семейства переносчиков растворимых веществ (SLC5A11) по сравнению с локусами HLA [55].

Увеличение частоты и тяжести ВН среди афроамериканцев привело к необходимости изучения генетических факторов, способствующих его развитию [56-61]. Полиморфизмы в аллелях рецептора иммуноглобулина Fc-gamma-RIIa-H131, присутствующего на макрофагах, в некоторых исследованиях [56,60] были связаны с предрасположенностью к волчаночному нефриту, хотя данные противоречивы [57]. В других исследованиях отмечена ассоциация между полиморфизмами аллелей рецепторов Fc-гамма-RIIIa-F158 и Fc-гамма-RIIIb и волчаночным нефритом [58,59].

Эти полиморфизмы приводят к изменению способности связывания рецепторов с их специфическими подклассами иммуноглобулина G (IgG) [58]. Предполагается, что это изменение способствует отложению циркулирующих иммунных комплексов из-за недостаточного клиренса печеночными и селезеночными макрофагами [56]. Эти различия могут способствовать худшему прогнозу при ВН. Например, у афроамериканцев чаще встречаются определенные аллели Fc-гамма-RIIa-R131, связанные с фагоцитозом иммунных комплексов IgG2 [56].

Два варианта гена APOL1 (APOL1 G1 и G2), встречающиеся почти исключительно у афроамериканцев, ассоциировались с гломерулосклерозом и прогрессированием патологического процесса при ряде заболеваний, включая волчаночный нефрит [62,63].