Заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ; ранее болезнь Девика или оптиконейромиелит) представляют собой группу воспалительных заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся тяжелой, иммуноопосредованной демиелинизацией и аксональным повреждением с преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга.

В данной статье рассмотрены эпидемиология, патогенез, клинические проявления и диагностика ЗСОНМ. Вопросы лечения и прогноза рассматриваются в отдельной статье.

Первые клинические описания ЗСОНМ появились более века назад, когда Девик [Devic] и Гольт [Gault] [1,2] описали серию пациентов с двусторонним оптическим невритом (развивающимся одновременно с обеих сторон, либо сначала с одной стороны, а через короткий промежуток времени и с другой) и миелитом. Эти эпизоды часто приводили к тяжелой инвалидизации. Однако по мере накопления клинических данных стало очевидно, что дебют заболевания, его течение и степень последующей инвалидизации могут значительно варьировать, что стирало четкие различия между ЗСОНМ и рассеянным склерозом [3-8].

Ранее ЗСОНМ и рассеянный склероз рассматривались как единая нозологическая единица с различными фенотипами и клиническими проявлениями. Однако открытие специфического для данного заболевания сывороточного антитела (иммуноглобулина G к оптиконевромиелиту, NMO-IgG), селективно связывающегося с аквапорином-4 (AQP4), способствовало пониманию того, что ЗСОНМ отличается от классического рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза по патогенезу, данным нейровизуализации, биомаркерам, патоморфологии и подходам к лечению

Патоморфология

Для заболеваний спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) характерны выраженная демиелинизация и воспаление с поражением множества сегментов спинного мозга и зрительных нервов, что сопровождается гибелью астроцитов, потерей аксонов, периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией и пролиферацией сосудов [9]. В отличие от рассеянного склероза, некроз и кавитация, как правило, выявляются как в сером, так и в белом веществе [7]. Патоморфологические признаки ЗСОНМ, выявляемые при аутопсии, представляют собой гораздо более тяжелое некротическое поражение спинного мозга, а не неполную демиелинизацию. Это может быть обусловлено распределением рецепторов аквапорина-4 (AQP4), которые преобладают в астроцитах, а не в олигодендроцитах.

Аутоиммунный патогенез

Считается, что в основе патофизиологии ЗСОНМ лежит главным образом гуморальный иммунный ответ [9-12]. Существует несколько доказательств, подтверждающих аутоиммунный патогенез ЗСОНМ. Наиболее значимым из них стало выявление специфичных для заболевания аутоантител, первоначально названных NMO-IgG (иммуноглобулин G при оптиконейромиелите), а в настоящее время известных как аутоантитела к AQP4 [13]. Было показано, что титры аутоантител к AQP4 в сыворотке крови на пике тяжести клинических атак коррелируют с протяженностью продольно-распространенных поражений спинного мозга [14,15]. Кроме того, в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что титры антител к AQP4 в сыворотке крови коррелируют с клинической активностью заболевания, снижаются после проведения иммунотерапии и остаются низкими в периоды ремиссии [14-16]. Однако их, как правило, не используют в качестве индикатора терапевтической эффективности в ходе лечения.

Астроцитопатия

Воспалительные процессы при заболевании спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) направлены в первую очередь на астроциты, что приводит к иммуноопосредованному воспалению и вторичной демиелинизации [17-21]. По-видимому, заднее поле (area postrema) является преимущественной мишенью для антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG), которые связываются с водными каналами аквапорина-4 на астроцитах, что приводит к нарушению функции астроцитов и таким клиническим проявлениям, как тошнота и рвота [22,23].

Белок водных каналов AQP4

AQP4, антиген-мишень для IgG к оптиконейромиелиту (NMO-IgG), представляет собой белок водных каналов, который в большом количестве присутствует в ножках астроцитов гематоэнцефалического барьера, в сером веществе спинного мозга, периакведуктальных и перивентрикулярных областях [24,25]. Аутоантитела AQP4-IgG играют прямую роль в патогенезе ЗСОНМ [26-28]. В очагах рассеянного склероза (РС) распределение экспрессии белка AQP4 зависит от стадии демиелинизации, в то время как в очагах ЗСОНМ наблюдается снижение экспрессии AQP4, независимо от стадии процесса [29]. Кроме того, у пациента с ЗСОНМ в дебюте заболевания были выявлены интратекальные антитела к AQP4; моноклональные рекомбинантные антитела, полученные от этого пациента, вызывали у крыс иммунопатологические изменения, специфичные для оптиконейромиелита, что демонстрирует прямую патогенную роль антител к AQP4 [26].

Другие доказательства аутоиммунной этиологии

К дополнительным данным, подтверждающим аутоиммунный патогенез ЗСОНМ, относятся следующие наблюдения:

• При гистопатологическом исследовании очагов ЗСОНМ выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента в виде характерного васкулоцентрического ободка и розеткоподобных структур вокруг гиалинизированных кровеносных сосудов [11,29].
• ЗСОНМ часто ассоциируется с системными аутоиммунными заболеваниями, особенно с теми, которые, как считается, также опосредованы аномальными антителами; к ним относятся органоспецифические заболевания, такие как гипотиреоз, пернициозная анемия, язвенный колит, миастения гравис и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; и неорганоспецифические заболевания, такие как системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром и болезнь Шегрена [26,30,31]. Кроме того, некоторые случаи ЗСОНМ могут быть ассоциированы с новообразованиями [32].
• Антинуклеарные антитела (АНА) часто встречаются у пациентов с ЗСОНМ, у которых отсутствуют признаки системного заболевания. В одной из когорт, в которую входило 78 пациентов с ЗСОНМ, серопозитивность по антинуклеарным антителам (АНА) и антителам к антигенам SSA/SSB болезни Шегрена была выявлена у 53 и 17 % соответственно [33].
• У пациентов японского происхождения азиатский оптикоспинальный рассеянный склероз (в настоящее время рассматривается как одно из заболеваний спектра оптиконевромиелита) ассоциирован с аллелем HLA-DPB1*0501 главного комплекса гистосовместимости [34], в то время как классический РС ассоциирован с аллелем HLA-DRB1*1501. Пациенты с положительными антителами к AQP4 с большей вероятностью являются носителями аллеля HLA-DPB1 [35].
• Клинический опыт и данные рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что терапевтический плазмаферез и иммуносупрессивная терапия эффективны для лечения и профилактики обострений ЗСОНМ.

Распространенность и заболеваемость

Согласно данным различных исследований, распространенность заболеваний спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) у взрослых варьируется от 0,37 до 10 на 100 000 человек [36]. Существуют этнические, географические и половые различий [36,37]. Зарегистрированная заболеваемость ЗСОНМ с антителам к аквапорину-4 (AQP4) среди женщин в 10 раз выше, чем среди мужчин [36,38,39], в то время как соотношение заболеваемости рассеянным склерозом (РС) среди женщин и мужчин составляет примерно 2:1.

Возраст начала заболевания

Медианный возраст дебюта ЗСОНМ составляет от 32 до 41 года, однако описаны случаи заболевания у детей и пожилых людей [16,40-43]. Для сравнения, медианный возраст дебюта РС составляет 24 года.

Географическое распределение

Отмечается более высокая распространенность ЗСОНМ в некоторых неевропейских популяциях, в том числе среди населения стран Африки, Восточной Азии и Латинской Америки, где классический РС встречается несколько реже [16,36,44]. В исследовании, в котором определялась распространенность иммуноглобулина G (IgG) к аквапорину-4 (AQP4) в разных популяциях, было выявлено, что что у чернокожих пациентов с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС заболеваемость и распространенность ЗСОНМ, а также аутоиммунитет к AQP4, были значительно выше по сравнению с белокожими [45]. Например, по данным этого исследования, общая распространенность ЗСОНМ на карибском острове Мартиника (преимущественно чернокожие участники) составила 10 на 100 000, тогда как в округе Олмстед, штат Миннесота (преимущественно белокожие участники) - 3,9 на 100 000. Однако в некоторых более ранних исследованиях не было выявлено этнической предрасположенности к ЗСОНМ [46,47], что позволяет предположить, что это может быть связано с относительной редкостью РС в этих группах, а не с истинным преобладанием ЗСОНМ [48]. В одном ретроспективном отчете о пациентах из шести центров (Дания, Германия, Южная Корея, Великобритания, США и Таиланд), серопозитивных по антителам к AQP4, было установлено, что у пациентов азиатского и африканского происхождения средний возраст дебюта заболевания был ниже, а распространенность поражения головного и ствола мозга - выше по сравнению с белокожими пациентами из этих стран [37].

В Японии на долю оптико-спинальной формы рассеянного склероза, клинически и иммунологически схожей с ЗСОНМ, приходится около 15–40% всех случаев РС. Исторически эта форма выделялась в качестве отдельного заболевания, хотя и в рамках спектра классического «западного» РС [49]. Вопрос о том, являются ли ЗСОНМ и азиатская оптико-спинальная форма РС одной и той же нозологической единицей, остается открытым [49,50]. Тем не менее, в настоящее время азиатская оптико-спинальная форма РС считается частью ЗСОНМ.

Факторы риска

ЗСОНМ, как правило, носит спорадический характер, хотя описаны и единичные семейные случаи [48]. Имеющиеся ограниченные данные позволяют предположить, что генетические варианты в области главного комплекса гистосовместимости ассоциированы с ЗСОНМ [51]. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку, болезнь Шегрена и миастению гравис, может быть повышенный риск развития ЗСОНМ [52,53].