Антидепрессант, является агонистом мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонистом серотониновых 5-НТ2C-рецепторов.
Торговые наименования и формы выпуска
- Агтеминол: табл. покрытые пленочной оболочкой 25 мг
- Вальдоксан: табл. покрытые пленочной оболочкой 25 мг
- Агомелатин: табл. покрытые пленочной оболочкой 25 мг
Механизм действия
Агомелатин — агонист мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонист серотониновых 5-НТ2С-рецепторов. Агомелатин представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.
Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.
Показания к применению
- Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
- Нарушения функции печени (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
- Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента СУР1А2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
- Детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне приёма других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо.
- Не следует применять препарат у пациентов с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
- Пациенты с умеренной и выраженной почечной недостаточностью при лечении больших депрессивных эпизодов, при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента СУР1А2 (такими как пропранолол, эноксацин), пациенты с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии.
- Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
- Данные о применении агомелатина во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).
- Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.
- В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения препарата Агомелатин во время беременности.
Грудное вскармливание
- Неизвестно, проникает ли агомелатин в грудное молоко у женщин в период лактации.
- В экспериментах на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен.
- Необходимо оценить значимость грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
Фертильность
- Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали влияния агомелатина на фертильность.
Способ применения и дозы
- Внутрь. Таблетки препарата Агтеминол можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.
- При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Агтеминол принимается в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу).
- Рекомендуемая суточная доза — 25 мг (1 таблетка) однократно перед сном. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) однократно перед сном.
- Решение об увеличении дозы должно быть принято с учетом возрастающего риска повышения уровня трансаминаз. Любое повышение дозы до 50 мг должно быть сделано на основании оценки пользы и риска для конкретного пациента и при строгом контроле печеночных проб.
- Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов. Терапия не может быть начата у пациентов с уровнем трансаминаз более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). На протяжении лечения функция печени должна контролироваться периодически, приблизительно через 3 недели, приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), приблизительно через 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией (см. раздел «Особые указания»). Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, прием препарата следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
- При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.
Продолжительность терапии
- Лекарственная терапия депрессии должна проводиться, по крайней мере, в течение 6 месяцев до полного исчезновения симптомов депрессии.
Переход с терапии СИОЗС/СИОЗСН на терапию агомелатином
- Возможен синдром отмены после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН.
- Для снижения риска возникновения синдрома отмены после прекращения лечения ранее назначенными СИОЗС/СИОЗСН, необходимо следовать указаниям инструкции по медицинскому применению данных препаратов.
- Прием агомелатина может быть начат с 1-го дня постепенного снижения дозы антидепрессантов СИОЗС/СИОЗСН (см. раздел «Фармакодинамика»).
Прекращение лечения
- В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
- Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25-50 мг в сутки) подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет.
- У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим, Агтеминол не следует назначать пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).
- Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с почечной недостаточностью
- У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось.
- Опыт применения препарата Агтеминол при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен.
- При назначении препарата Агтеминол таким пациентам, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени
- Агтеминол противопоказан пациентам с нарушением функции печени (см разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Потенциально возможное влияние других лекарственных средств
- Агомелатин на 90% метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 1А2 (СУР1А2) и на 10% — с помощью СУР2С9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут увеличивать или снижать биодоступность агомелатина.
- Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента СУР1А2 и умеренным ингибитором изофермента СУР2С9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается в среднем в 60 (12 — 412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента СУР1А2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано. Одновременное назначение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента СУР1А2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента СУР1А2 (такими как пропранолол, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта (см. раздел «Особые указания»).
- Рифампицин, как индуктор всех трех изоферментов, участвующих в метаболизме агомелатина, может понижать биодоступность агомелатина.
- Показано, что курение, индуцируя изофермент СУР1А2, понижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (15 сигарет/день) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Потенциально возможное влияние агомелатина на другие лекарственные средства
- In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Агомелатин не ингибирует изофермент СУР1А2 in vivo и другие изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
Препараты, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы
- Агомелатин не изменял свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.
Другие лекарственные средства
- Не выявлено фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия агомелатина и препаратов, часто применяемых в целевой популяции пациентов: бензодиазепинов, препаратов лития, пароксетина, флуконазола и теофиллина.
Алкоголь
- Не рекомендуется применение агомелатина совместно с алкоголем.
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
- Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с ЭСТ. Поскольку в опытах на животных агомелатин не способствовал возникновению судорог, нежелательные последствия совместного использования агомелатина и ЭСТ представляются маловероятными.
Особые указания
Мониторинг показателей функции печени
- Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводившие в исключительных случаях к летальному исходу или требовавшие трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших Агтеминол, в пострегистрационный период (см. раздел «Побочное действие»).
- Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям.
- Следует проявлять осторожность перед началом лечения и вести тщательное наблюдение в процессе лечения для всех пациентов, особенно имеющих факторы риска развития заболеваний печени или получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать поражение печени.
До начала терапии
- Лечение препаратом Агтеминол должно быть назначено только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, диабет, алкоголизм и/или злоупотребление алкоголем и прием препаратов, способных вызвать нарушение функции печени.
- Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов, и терапия не может быть начата, если уровень печеночных ферментов АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Противопоказания»).
- Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Аrтеминол пациентам с исходно повышенной активностью трансаминаз (выше верхней границы нормы, но не более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы).
Периодичность проведения функциональных проб
- До начала терапии
- И далее:
- — приблизительно через 3 недели;
- — приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии);
- — приблизительно через 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии);
- — в дальнейшем — в соответствии с клинической ситуацией.
- При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале терапии.
- При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови, следует провести повторное исследование в течение 48 часов.
Отмена терапии
Лечение препаратом Агтеминол следует немедленно прекратить в случае:
- появления симптомов и признаков возможного нарушения функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость).
- повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы.
После отмены терапии препаратом Агтеминол следует регулярно проводить функциональные печеночные пробы до нормализации уровня трансаминаз.
Пациенты пожилого возраста
- Эффективность применения препарата у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) не установлена.
- В связи с этим, Агтеминол не следует назначать пациентам этой возрастной группы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста с деменцией
- Не следует назначать Агтеминол для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).
Пациенты с почечной недостаточностью
- У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось.
- Однако опыт применения препарата Агомелатин при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен.
- При назначении препарата Агтеминол таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Биполярные расстройства/мания/гипомания
- Следует соблюдать осторожность при применении препарата Агтеминол у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе.
- При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочные действия»).
Суицид/суицидальное поведение
- При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.
- Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением. Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.
- В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.
Совместное применение с ингибиторами изофермента СУР1A2
- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента СУР1А2 (такими как пропранолол, эноксацин) из за возможности повышения концентрации агомелатина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Пациенты с непереносимостью лактозы
- Не следует применять препарат у пациентов с непереносимостью лактозы: лактазной недостаточностью, галактоземией и глюкозо-галактозной мальабсорбцией (см. раздел «Противопоказания»).
Bлияниe на способность управлять транспортными средствами, механизмами
- Исследований по изучению влияния препарата Агтеминол на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.
- Следует помнить о том, что головокружение и сонливость — частые побочные эффекты агомелатина, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.