Случаи приобретенной гемофилии А (антитела против фактора VIII) были зарегистрированы как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде. У пациентов обычно возникают спонтанные подкожные гематомы и обширные кровоподтеки, хотя возможно развитие гематурии, носового кровотечения, желудочно-кишечного или других видов кровотечений. У всех пациентов с такими симптомами должна быть проведена лабораторная диагностика коагулопатий, включая оценку АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). В случае удлиненного/длительного АЧТВ, пациент должен быть направлен к гематологу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах приобретенной гемофилии А и рекомендовать немедленно обратиться к врачу при возникновении каких-либо из этих симптомов.

Серьезные случаи ИТП наблюдались у 12 (1 %) пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях (соответствует частоте в пересчете на год 4,7 событий/1000 пациентов/год). Дополнительные 12 серьезных случаев ИТП наблюдались при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет) (суммированный кумулятивный показатель в пересчете на год 2,8 событий/1000 пациентов/год). У 1 пациента развилась ИТП, которая протекала нераспознанно до внедрения в практику требований о ежемесячном мониторинге анализа крови, и пациент умер от геморрагического инсульта. Начало развития ИТП обычно отмечается между 14 и 36 месяцами после первой инфузии препарата Лемтрада®. В 79,5 % случаев ИТП обычно развивается в течение 4 лет после первой инфузии препарата. Тем не менее, в некоторых случаях, ИТП развивается на несколько лет позже. Симптомы ИТП могут включать (но не ограничиваться ими) легко возникающие кожные кровоизлияния, точечные кровоизлияния (петехии), спонтанные кожно-слизистые кровотечения (например, носовое кровотечение, кровохарканье), более обильные, чем обычно, либо нерегулярные менструальные кровотечения. Кровохарканье может также быть проявлением анти-ГБМ болезни, поэтому следует проводить соответствующую дифференциальную диагностику. Пациент должен быть информирован о возможности возникновения этих симптомов, и в случае любых сомнений немедленно обращаться к врачу.

Полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов и лейкоцитарной формулы следует выполнить до начала лечения, и затем ежемесячно — в течение как минимум

48 месяцев после последней инфузии. После окончания данного периода анализы выполняются на основании клинических данных, позволяющих предположить ИТП. При подозрении на ИТП следует немедленно выполнить полный клинический анализ крови.

При подтверждении диагноза ИТП должны быть немедленно предприняты соответствующие меры, включая срочное направление к специалисту. Данные клинических исследований по изучению рассеянного склероза показали, что соблюдение требований режима мониторинга анализа крови, а также обучение распознаванию признаков и симптомов ИТП, привело к ранней диагностике и лечению ИТП в большинстве случаев, развившихся при применении первого курса терапии. Потенциальный риск развития ИТП, связанный с дополнительными курсами лечения препаратом Лемтрада®пациентов с развившейся ИТП, неизвестен.

Нефропатии, включая анти-ГБМ болезнь, наблюдались у 6 (0,4 %) пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в клинических исследованиях при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет). Как правило, они отмечались в течение 39 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада®. В клинических исследованиях отмечено два случая анти-ГБМ болезни. Оба случая были тяжелыми, однако благодаря клиническому и лабораторному мониторингу были своевременно выявлены, и их лечение было успешным.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гематурию и/или протеинурию. Несмотря на отсутствие случаев альвеолярного кровотечения в ходе клинических исследований, этот вид кровотечения, проявляющийся кровохарканьем, может развиваться при анти-ГБМ болезни. Кровохарканье также может быть признаком ИТП и приобретенной гемофилии А (см. выше), поэтому следует провести надлежащую дифференциальную диагностику. Анти-ГБМ болезнь может привести к развитию почечной недостаточности, требующей проведения диализа и/или трансплантации при несвоевременно начатой терапии. При отсутствии лечения может возникнуть угроза для жизни.

Пациент должен быть информирован о необходимости внимательно относиться к возможности появления этих симптомов, а в случае их развития немедленно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо определить концентрацию креатинина и провести клинический анализ мочи с микроскопией осадка до начала терапии препаратом Лемтрада®. Данные обследования необходимо проводить ежемесячно в течение курса лечения, а также в дальнейшем в течение не менее 48 месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада®. Выявление клинически значимых отклонений от исходного значения концентрации креатинина в сыворотке крови, необъяснимой гематурии и/или протеинурии может потребовать дополнительного обследования для срочной диагностики нефропатии, включая незамедлительное обращение к соответствующему специалисту. Ранняя диагностика и лечение нефропатии могут снизить риск неблагоприятного исхода. После окончания периода 48 месяцев после последней инфузии анализы проводятся на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функции почек. Потенциальный риск развития нефропатии, связанный с дополнительными курсами лечения препаратом Лемтрада® после развития у пациента нефропатии, неизвестен.

Нарушения со стороны эндокринной системы, включая аутоиммунные заболевания щитовидной железы наблюдались у 36,8 % пациентов с рассеянным склерозом, которые получали препарат Лемтрада® в дозе 12 мг при медиане последующего наблюдения 6,1 лет (максимум 12 лет) после первого введения препарата Лемтрада®. Как в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада®, так и в группе пациентов, получавших интерферон бета-1а (ИНФбета-1а), частота выявления заболеваний щитовидной железы была выше у пациентов с такой патологией в анамнезе. У участников исследований отмечались как гипертиреоз, так и гипотиреоз. В большинстве случаев эти нарушения были легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелые эндокринные заболевания наблюдались у 4,4 % пациентов, диффузный токсический зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб (увеличения объема щитовидной железы) наблюдались более чем у одного пациента. Для лечения большинства заболеваний щитовидной железы применялась стандартная медикаментозная терапия, однако некоторым пациентам потребовалось хирургическое вмешательство. При пострегистрационном наблюдении у нескольких пациентов, у которых развился подтвержденный биопсией аутоиммунный гепатит, ранее развились аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

В клинических исследованиях пациентам, у которых развивались заболевания щитовидной железы, допускалось проведение повторного курса лечения препаратом Лемтрада®. Приблизительно у 5% из всей исследуемой популяции развились нежелательные реакции со стороны щитовидной железы в течение года после начального курса лечения алметузумабом, и эти пациенты прошли повторные курсы лечения. Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов, получавших повторный курс, обычно не наблюдалось ухудшения течения заболевания щитовидной железы. Вопрос о продолжении лечения препаратом Лемтрада следует рассматривать индивидуально, учитывая при этом клиническое состояние пациента.

Исследования функции щитовидной железы, такие как контроль концентрации тиреотропного гормона, следует проводить до начала лечения и затем каждые 3 месяца в течение 48 месяцев после последней инфузии. По окончании этого периода соответствующие анализы проводятся на основании клинических данных, позволяющих предположить нарушение функций щитовидной железы, или в случае беременности. Заболевание щитовидной железы представляет особенный риск у беременных женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В клинических исследованиях у 74 % с исходными положительными титрами антител к тиреоидной пероксидазе (А Т-ТПО) и 38 % пациентов с исходными отрицательными титрами АТ-ТПО в дальнейшем отмечались заболевания щитовидной железы. Подавляющее большинство (приблизительно 80 %) пациентов, у которых после лечения развились нежелательные явления со стороны щитовидной железы, имели исходный отрицательный титр АТ-ТПО. Следовательно, нежелательные явления со стороны щитовидной железы могут развиться у пациента вне зависимости от исходного результата АТ-ТПО, и пациент периодически должен проходить все обследования, как описано выше.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом аутоиммунные цитопении, такие как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения, отмечались нечасто. Для своевременного выявления цитопений (включая нейтропению) следует ежемесячно выполнять полный клинический анализ крови (см. подраздел «Иммунная тромбоцитопеническая пурпура»). При подтверждении любой цитопении следует немедленно предпринять соответствующие меры, включая направление пациента к специалисту.

Случаи аутоиммунного гепатита (в том числе с летальным исходом и случаи, требующие трансплантации печени) и поражения печени, связанные с инфекциями, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение препаратов Лемтрада. Если у пациентов развиваются такие клинические признаки, как необъяснимое повышение активности «печеночных» ферментов или симптомы, указывающие на дисфункцию печени (например, необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча), незамедлительно должны быть проведены лабораторные тесты для определения концентрации сывороточных трансаминаз и общего билирубина. Лечение препаратом Лемтрада должно быть прервано ил прекращено, в зависимости от клинической ситуации.

Необходимо контролировать показатели функции печени до начала лечения и ежемесячно, в течение не менее 48 месяцев после последней инфузии. Пациентов следует информировать о риске развития аутоиммунного гепатита, инфекционных поражений печени и связанных с ними симптомах.

В течение пострегистрационного периода сообщалось о развитии ТТП (которая может быть с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада. ТТП является серьезным заболеванием, требующим проведения срочного обследования и оперативного/своевременного лечения и может развиться через несколько месяцев после последней инфузии препарата Лемтрада. Для ТТП характерны: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, неврологические нарушения, лихорадка и почечная недостаточность. Данный синдром характеризуется тяжелым течением и высоким уровнем смертности, если его не выявляют на ранней стадии и не проводят соответствующее лечение.

Сообщалось, что некоторые пациенты были моложе 50 лет и не имели в анамнезе гипертензии, нарушений свертываемости крови или сопутствующего применения антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов. У некоторых пациентов наблюдалось повышение артериального давления по сравнению с исходным уровнем до кровоизлияния.

Было отмечено, что у некоторых пациентов во время инфузии артериальное давление и/или частота сердечных сокращений были временно не соответствующими нормальным значениям.  Некоторые пациенты, о которых сообщалось, были моложе 40 лет и не имели факторов риска ишемической болезни.

О случаях расслоения цервикоцефальных артерий, включая множественные расслоения, сообщалось как в первые дни после инфузии препарата Лемтрада®, так и позднее, в течение первого месяца после инфузии.

Отмеченные временные случаи не были связаны с анти-ГБМ болезнью (синдром Гудпасчера).

Тромбоцитопения развивалась в первые дни после инфузии (в отличие от ИТП). Тромбоцитопения часто была самолимитирующей и относительно умеренной, хотя тяжесть и исход были неизвестны во многих случаях.

Сообщалось о редких случаях перикардита, перикардиального выпота и других явлений со стороны перикарда, как проявление острой инфузионной реакции, так и с более поздним началом.

Сообщалось о развитии пневмонита у пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада. Большинство случаев отмечалось в течение первого месяца после лечения препаратом Лемтрада. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах пневмонита (затрудненное дыхание/одышка, кашель, свистящее дыхание, боль или чувство сдавленности в груди и кровохарканье).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, обусловленная активацией вируса JC (полиомавирус человека 2). Как правило, она возникает как правило у пациентов с иммунодефицитом и обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель, включают в себя прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неловкость в движениях конечностей, нарушение зрения, изменения мышления, памяти и ориентации в пространстве, что приводит к спутанности сознания и изменению личности.

Сообщалось о редких случаях ПМЛ (включая летальный исход) у пациентов с рассеянным склерозом после лечения алемтузумабом. Пациенты, проходящие лечение алемтузумабом, должны наблюдаться на предмет любых признаков, которые могут указывать на ПМЛ. Факторы риска, имеющие особую важность, включают предшествующую иммуносупрессивную терапию, в частности, другие виды лечения рассеянного склероза с известным риском развития ПМЛ.

Результаты МРТ могут явно указывать на наличие заболевания еще до появления клинических признаков или симптомов. Перед началом лечения и повторном назначении лечения алемтузумабом, следует провести МРТ сканирование и оценить наличие признаков, соответствующих ПМЛ.  При необходимости следует провести дальнейшую оценку, включающую анализ спинномозговой жидкости (ликвора) на ДНК JC вируса и повторить неврологические обследования.

Лечащий врач должен быть особенно внимательным к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (в т.ч. когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует порекомендовать сообщить их родственникам или лицам, осуществляющими уход за ними, об их лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент может и не знать. ПМЛ следует рассматривать в качестве дифференциального диагноза у любого пациента с рассеянным склерозом, принимающего алемтузумаб, с неврологическими симптомами и/или новыми очагами поражения головного мозга на МРТ. При постановке диагноза ПМЛ, не следует начинать либо возобновлять лечение алемтузумабом.

Инфекция, вызванная вирусом Vaгicella zosteг

• В клинических исследованиях серьезные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы (Vaгicella zosteг), включая первичное инфицирование и реактивацию инфекции, чаще отмечались у пациентов, получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг (0,4 %), чем у пациентов, получавших ИФНбета- 1а (0 %).

Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека

• У пациентов, получавших препарат Лемтрада® в дозе 12 мг, отмечались случаи инфекций, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ) (2 %), включая цервикальную дисплазию и аногенитальные бородавки.
• Рекомендуется проводить ежегодный осмотр всех пациентов для выявления ВПЧ.

Цитомегаловирусная инфекцuя

• У пациентов, получающих лечение препаратом Лемтрада® (также при одновременном применении препарата с глюкокортикостероидами), наблюдались инфекции, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ), включая случаи повторного заражения ЦМВ.
• Большинство случаев отмечалось в течение 2 месяцев после применения препарата Лемтрада®.
• У пациентов с симптомами инфекционного заболевания должна проводиться клиническая оценка для исключения цитомегаловирусной инфекции во время и в течение как минимум двух месяцев после каждого курса лечения препаратом Лемтрада®.

Инфекции, вызванные вирусом Эпштейн-Барр

• Сообщалось о развитии инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, включая тяжелые и иногда летальные случаи гепатита, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр, у пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада®.

Туберкулез

• В контролируемых клинических исследованиях также были выявлены случаи туберкулеза, как в группе пациентов, получавших препарат Лемтрада®, так и в группе пациентов, получавших ИФНбета-1а. Активный и латентный туберкулез был выявлен у 0,3 % пациентов, получавших препарат Лемтрада®. Чаще всего эти случаи регистрировались в эндемичных зонах.
• До начала лечения препаратом Лемтрада® необходимо провести скрининг на наличие активного или латентного туберкулеза в соответствии с локальными требованиями.

Листериоз/Листериозный менингит

• У пациентов, получавших лечение препаратом Лемтрада, отмечались случаи развития листериоза/листериозного менингита.
• Продолжительность повышенного риска возникновения листериозного менингита неясна, хотя обычно такие случаи возникали в течение одного месяца после инфузии препарата Лемтрада®.
• Без надлежащего лечения листериозной инфекции она может привести к тяжелым осложнениям или летальному исходу.
• Пациентам следует избегать употребления пищи, которая может быть потенциальным источником Listeгia monocytogenes, или подвергать такую пищу достаточной термической обработке.
• Для снижения данного риска, пациенты, получающие препарат Лемтрада®, должны избегать употребления в пищу сырого и недостаточно термически обработанного мяса, сыров мягких сортов и непастеризованной молочной продукции как минимум за 2 недели до, во время и в течение одного месяца после лечения препаратом Лемтрада®.

Микозы

• В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поверхностные микозы, особенно кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз, чаще возникали у пациентов, получавших препарат Лемтрада® (12 %), чем у пациентов, получавших ИФНбета- 1а (3 %).

• Если у пациента наблюдается тяжелое активное инфекционное заболевание, врач должен отложить начало лечения препаратом Лемтрада до достижения полного контроля над течением заболевания. Пациентам, принимающим препарат Лемтрада®, следует рекомендовать сообщать о симптомах инфекционных заболеваний врачу.
• Профилактика с помощью пероральных противогерпетических препаратов должна начинаться с первого дня лечения препаратом Лемтрада® и продолжаться в течение, как минимум, еще 1 месяца после каждого курса терапии. В клинических исследованиях пациентам назначался Ацикловир в дозе 200 мг 2 раза в сутки или аналог.
• Препарат Лемтрада® для лечения рассеянного склероза не применялся одновременно или сразу после курсов противоопухолевой или иммуносупрессивной терапии. Как и в случае применения других иммуномодулирующих методов лечения, при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада следует учитывать потенциальное суммарное воздействие на иммунную систему пациента.
• Одновременное применение препарата Лемтрада® с любыми другими из этих препаратов может повысить риск иммуносупрессии.
• Нет данных о влиянии препарата Лемтрада® на реактивацию вирусов гепатита В (ВГ-В) или гепатита С (ВГ-С), поскольку пациентов с признаками активных или хронических инфекционных заболеваний исключали из участия в клинических исследованиях. До начала лечения препаратом Лемтрада® следует проводить скрининг у пациентов с высоким риском инфицирования вирусами ВГ-В и/или ВГ-С. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лемтрада® носителям вирусов ВГ-В и/или ВГ-С, поскольку данные пациенты могут подвергаться риску развития необратимого поражения печени в связи с потенциальной реактивацией вируса вследствие ранее существующего состояния.