Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и СУРЗА) и не индуцирует изофермент СУРЗА4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние препарата Расилез на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеuн (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими Р­ гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования).

Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо активными ингибиторами Р-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с аторвастатином (в дозе 80 мг) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.

Доклинические исследования свидетельствуют о том, что алискирен может являться субстратом белков-переносчиков органических анионов, в связи с чем при одновременном применении алискирена с препаратами, являющимися ингибиторами указанных белков, возможно развитие лекарственного взаимодействия.

При одновременном приеме умеренного ингибитора Р-гликопротеина кетоконазола (в дозе 200 мг) и алискирена (в дозе 300 мг) наблюдается повышение максимальной плазменной концентрации последнего и AИC на 80% (AИC и Сmах). В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к увеличению абсорбции алискирена в желудочно-кишечном тракте и уменьшению его выведения через кишечник с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AИC и Сmах алискирена в 2 раза.

Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина, как циклоспорин (в дозах 200 и 600 мг), у здоровых добровольцев отмечалось повышение Сmах и AUC алискирена (в дозе 75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) вместе с итраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и Сmах алискирена в 6,5 и 5,8 раз соответственно.

В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение алискирена с другими препаратами, влияющими на РААС, в том числе с ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к увеличению частоты возникновения случаев выраженного снижения АД, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели АД, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Расилез с другими препаратами, влияющими на РААС.

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно.

У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (60 мг/сут) приводило к снижению AUC и Cmax фуросемида на 17% и 27% соответственно, а также к уменьшению выведения фуросемида почками на 29% в течение 24 часов после приема. Кроме того, экскреция натрия почками и объем мочи были снижены в течение первых 4 часов после приема на 31% и 24% соответственно по сравнению с применением фуросемида в монотерапии.

Учитывая возможное уменьшение системной биодоступности фуросемида, а также для предотвращения возможной задержки жидкости при применении алискирена одновременно с фуросемидом, в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Полученные к настоящему моменту клинические данные не указывают на то, что после начала одновременного применения с алискиреном доза торасемида нуждалась в увеличении. Выведение торасемида почками опосредовано белками-переносчиками органических анионов. Алискирен же выводится почками минимально, в моче обнаруживается только 6% принятой внутрь дозы. Однако, учитывая, что алискирен является субстратом белка-переносчика органических анионов 1А2 (ОАТР1А2), при одновременном применении с торасемидом он может снижать плазменную экспозицию последнего, нарушая его всасывание.

У пациентов, получающих алискирен с фуросемидом или торасемидом, рекомендовано контролировать клинические эффекты фуросемида и торасемида в начале одновременного применения и/или при коррекции дозы любого из одновременно применяемых препаратов во избежание изменения объема внеклеточной жидкости и возможной перегрузки сердца.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью применять алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин).

У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (включая пациентов на диуретической терапии), пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП с препаратами, влияющими на РААС, может привести к ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимой. Антигипертензивный эффект препаратов, влияющих на РААС, может снижаться на фоне приема НПВП.

Влияние алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Одновременный прием пищи (как с большим, так и с малым содержанием жиров) существенно снижает всасывание алискирена. Доступные на данный момент клинические данные не указывают на то, что при одновременном приеме алискирена с пищевыми продуктами или напитками может развиваться аддитивный эффект. Возможность уменьшения системной биодоступности алискирена в результате аддитивного эффекта при одновременном приеме с пищей не изучена, в связи с чем риск развития такого взаимодействия не может быть исключен. Следует избегать одновременного приема алискирена с фруктовым соком или напитками, содержащими растительные экстракты, в том числе, травяными чаями.

Грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применять алискирен одновременно с грейпфрутовым соком, эффективность алискирена может быть снижена.

В начале лечения препаратом Расилез у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в том числе на фоне высоких доз диуретиков), а также при применении препарата Расилез в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно­ электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Клинических исследований по применению препарата Расилез у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (концентрация креатинина ≥ 150 мкмоль/л для женщин и ≥ 177 мкмоль/л для мужчин и/или КК < 30 мл/мин), гемодиализом в анамнезе, нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией не проводилось.

Применение алискирена в монотерапии и в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК< 30 мл/мин) противопоказано.

Нет данных по применению препарата Расилез у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

В связи с тем, что другие препараты, оказывающие влияние на РААС, могут вызывать увеличение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, алискирен следует с осторожностью применять у пациентов данной категории.

Как и другие препараты, оказывающие влияние на РААС, алискирен может повышать содержание калия, креатинина и мочевины в плазме крови. Повышение содержания калия в плазме крови может потенцироваться одновременным приемом других средств, влияющих на РААС, или приемом НПВП. Риск развития гиперкалиемии на фоне терапии алискиреном повышен у пациентов с сахарным диабетом.

Ухудшение функции почек может возникать у пациентов, получающих алискирен и другие препараты, влияющие на РААС, одновременно с НПВП, при наличии у них в анамнезе заболеваний почек, гиповолемии, сердечной недостаточности или патологии печени.

Для выявления возможных водно-электролитных нарушений рекомендован регулярный контроль электролитов плазмы крови, как в начале терапии препаратом Расилез, так и периодически во время терапии.

Сообщалось о случаях развития анафилактических реакций и ангионевротического отека на фоне терапии препаратами, содержащими алискирен. В контролируемых клинических исследованиях, ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном развивался редко с частотой сравнимой с плацебо или применением гидрохлоротиазида. Анафилактические реакции были выявлены при применении препарата в клинической практике, частота их возникновения неизвестна. Необходимо с особой осторожностью применять алискирен у пациентов с предрасположенностью к реакциям гиперчувствительности.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей) и принять необходимые терапевтические меры. В случае если отек затрагивает гортань и голосовые связки рекомендовано применение адреналина. Кроме того, необходимо оказание мер по обеспечению проходимости дыхательных путей.

Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача о любых проявлениях аллергических реакций.

Учитывая, что алискирен является субстратом системы белка-переносчика Р­ гликопротеина, существует риск развития передозировки, связанной с «незрелостью» системы Р-гликопротеина у пациентов данной возрастной категории. Возраст, соответствующий «зрелому» гену MDRl на данный момент не может быть установлен. В связи с вышесказанным, применение препарата Расилез у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано.