Бривиак, таблетки (10, 25, 50, 75, 100 мг)

Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров.

Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Бривиак показан в качестве дополнительной терапии в лечении парциальных судорожных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет, страдающих эпилепсией.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или другим производным пирролидона, а также любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав».
• Детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных).
• Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или rлюкозо­ rалактозная мальабсорбция.
• Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью у пациентов с наличием:

• суицидальных мыслей и попыток суицида
• нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Беременность

Риск, обусловленный эпилепсией и приемом противоэпилептических средств

• Среди детей, рожденных женщинами, получавшими противоэпилептические препараты, число врожденных пороков развития в 2-3 раза превышает значение около 3%, характерное для популяции в целом. Одновременная терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, однако вклад каждого препарата и/или самого заболевания отдельно не оценивали.
• Прекращение противоэпилептической терапии может привести к обострению заболевания, что, возможно, окажется опасным для матери и плода.

Риск, обусловленный бриварацетамом

• Исследования бриварацетама на животных не выявили тератогенного потенциала.
• Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены.
• В клинических исследованиях при применении бриварацетама в качестве дополнительной терапии в комбинации с карбамазепином, отмечено дозозависимое повышение концентрации активного метаболита карбамазепина — эпоксида карбамазепина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Данных для определения клинической значимости указанного эффекта у беременных недостаточно.
• Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плаценту. Потенциальный риск для человека неизвестен.
• Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.
• Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина, экскретируемого в грудное молоко. Данных для оценки клинической значимости недостаточно.

Фертильность

Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс прием бриварацетама не влиял на фертильность.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Перед назначением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинами, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

• Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сутки или 100 мг/сутки, по решению лечащего врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия.
• Суточная доза делится поровну на два приема, утром и вечером.
• В зависимости от индувидуальноrо ответа пациента и переносимости, доза может быть изменена в пределах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки, в которых бриварацетам эффективен в качестве сопутствующей терапии ПСП.
• Первоначальная титрация дозы до эффективной не требует учета переносимости терапии бриварацетамом.
• В случае пропуска одной или нескольких доз рекомендуется принять пропущенную дозу препарата как можно скорее; следующую дозу принимают в обычное время утром или вечером.
• Восполнение пропущенной дозы позволит избежать снижения концентрации бриварацетама в плазме ниже эффективного уровня и предотвратить рецидив судорожных припадков.

Отмена препарата

• При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю.
• После одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые (65 лет и старше)

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Бриварацетам не рекомендуется у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, из-за отсутствия клинических данных.

Нарушение функции печени

У пациентов с хроническими заболеваниями печени экспозиция бриварацетама повышена. Следует начать с дозы 50 мг/сутки. Рекомендуемая максимальная суточная доза для всех стадий печеночной недостаточности составляет 150 мг, разделенные на два приема (см. раздел «Фармакокинетика)».

Дети

Безопасность и эффективность бриварацетама у новорожденных и детей в возрасте младше 16 лет не установлены.

Полученные к настоящему времени данные указаны в разделах «Побочное действие» и «Фармакологические свойства».

Исследования межлекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Фармакодинамические взаимодействия

Сочетанное применение с леветирацетамом

В ограниченном числе клинических исследований не было отмечено преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у пациентов, одновременно принимавших леветирацетам. Дополнительного влияния на безопасность или переносимость также не было выявлено (см раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с этанолом

В исследовании фармакокинетического и фармакодинамическоrо взаимодействия между бриварацетамом (при однократном приеме в дозе 200 мг) и этанолом (при его длительной инфузии в концентрации 0,6 г/л) у здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Однако, эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику бриварацетама

Бриварацетам характеризуется низким потенциалом к участию в межлекарственных взаимодействиях in vitro. Основной путь биотрансформации бриварацетама заключается в СУР-независимом гидролизе. Второй путь биотрансформации включает гидроксилирование, опосредованное изоферментом СУР2С19 (см. раздел «Фармакокинетика»). Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с мощными ингибиторами изофермента СУР2С19 (флуконазолом, флувоксамином), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2CI9, считается низким.

Рифампицин

Одновременное применение у здоровых добровольцев с мощным индуктором фермента рифампицином (600 мг/сутки в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

ПЭП, являющиеся мощными индукторами ферментов

Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с ПЭП, являющимися мощными индукторами ферментов (карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), однако коррекции дозы препаратов в данной ситуации не требуется (см. Таблицу l).

Другие индукторы ферментов

Другие мощные индукторы ферментов (такие, как Зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема Зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Влияние бриварацетама на другие лекарственные препараты

Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сутки не влиял на AUC мидазолама (метаболизируемоrо изоферментом СУРЗА4). Риск развития клинически значимых взаимодействий, опосредованных изоферментом СУРЗА4, считается низким.

Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты СУР450 в незначительной степени, либо не ингибирует их вообще, за исключением CYP2CI9. Бриварацетам может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием изофермента СУР2С19 (например, ланзопразола, омепразола, диазепама). В экспериментах in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1A1/2, но индуцировал изоферменты СУРЗА4 и СУР2В6. Не отмечено индукции изофермента СУРЗА4 in vivo (см. мидазолам выше). Влияние на изофермент СУР2В6 не изучалось in vivo, бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизируемых при участии изофермента СУР2В6 (например, эфавиренза).

В исследованиях in vitro межлекарственноrо взаимодействия с целью оценки потенциального ингибирующего влияния препарата на транспортеры было сделано заключение об отсутствии клинически значимых эффектов, за исключением влияния на переносчик органических анионов З (ОАТЗ). Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТЗ эффекта, была в 42 раза выше, чем Cmax при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сутки может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, переносимых ОАТЗ.

Противоэпилептические средства

Потенциальные взаимодействия между бриварацетамом (в дозах от 50 до 200 мг/сутки) и другими ПЭП оценивали в рамках объединенного анализа значений концентрации препарата в плазме крови, полученных во всех исследованиях 2 и З фазы (включая популяционный фармакокинетический анализ плацебо-контролируемых исследованиях 2 и З фазы), и в специальных исследованиях лекарственных взаимодействий для следующих ПЭП: карбамаземин, ламотриджин, фенитоин и топирамат. Данные о влиянии взаимодействий на концентрации препаратов в плазме крови приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Взаимодействия между бриварацетамом и другими противоэпилептическими препаратами

А — по данным исследования, включающего применение бриварацеталю в дозах выше терапевтических (до 400 мг/сутки).

Карбамазепин

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активного метаболита карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрации эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастали, в среднем, на 37%, 62% и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки или 200 мг/сутки, соответственно. Профиль безопасности не изменялся. Не обнаружено дополнительного эффекта бриварацетама и вальпроата на AUC эпоксида карбамазепина.

Пероральные контрацептивы

Сочетанное применение бриварацетама (в дозе 100 мг/сутки) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики любого из компонентов этой комбинации. При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сутки (в дозе, превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг) отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27% и 23%, соответственно, что не оказывало влияния на степень подавления овуляции. Не зарегистрировано и изменения профилей зависимости концентрации от времени для эндогенных маркеров эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и глобулина, связывающего половые гормоны.

Отмена препарата

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю. После одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки.

Суицидальные намерения и попытки суицида

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших ПЭП, включая бриварацетам, по разным показаниям. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама.

Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Нарушение функции печени

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами.

Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не станет им понятным.