• Цефтаролина фосамил: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (400 мг, 600 мг)
• Зинфоро: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 600 мг

Цефтаролин – антибиотик класса цефалоспоринов с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и в отношении пенициллин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Механизм резистентности

Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacterales, продуцирующих бета- лактамазы расширенного спектра (БЛРС) семейств TEM, SHV или CTX-M, сериновые карбапенемазы (такие как KPC), металло-бета-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Перекрестная резистентность

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Чувствительность

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Если локальная резистентность такова, что эффективность препарата в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительность к цефтаролину должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Таблица 5. Пограничные значения для определения чувствительности Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) представлены ниже

¹ Относится к введению цефтаролина взрослым или подросткам (с 12 лет и от 33 кг) каждые 12 часов в виде 1-часовых инфузий (см. раздел 4.2). Обратите внимание, что нет данных по клиническим исследованиям применения цефтаролина для лечения ВП, вызванной S. aureus, для которых МПК цефтаролина составляет > 1 мг/л.

² Относится к введению цефтаролина для лечения оИКМТ взрослым или подросткам (с 12 лет и от 33 кг) каждые 8 часов в виде 2-часовых инфузий (см. раздел 4.2). Согласно данными фармакокинетического и фармакодинамического анализов есть основание полагать, что изоляты с МПК 4 мг/л можно лечить высокими дозами. S. aureus, для которых МПК цефтаролина составляет ≥ 4 мг/л, выделяются редко.

³ Чувствительность определяется по чувствительности к бензилпенициллину. Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефтаролину in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефтаролина.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Грамположительные микроорганизмы

• Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii

Внебольничная пневмония

Грамположительные микроорганизмы

• Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией)
• Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Эффективность в отношении других значимых патогенных микроорганизмов

Клиническая эффективность цефтаролина в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтаролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамположительные анаэробы

• Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы

• Fusobacterium spp.

• Препарат Цефтаролина фосамил показан к применению у новорожденных, младенцев, детей, подростков и взрослых для лечения следующих инфекций:
  • осложненные инфекции кожи и мягких тканей (оИКМТ);
  • внебольничная пневмония (ВП).
• Препарат Цефтаролина фосамил может применяться при лечении взрослых пациентов с вторичной бактериемией, ассоциированной с осложненной инфекцией кожи и мягких тканей и внебольничной пневмонией.

Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать применение препарата Цефтаролина фосамил при лечении пациентов детского возраста с вторичной бактериемией, ассоциированной с осложненной инфекцией кожи и мягких тканей и внебольничной пневмонией.

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

• Гиперчувствительность к цефтаролину фосамилу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам;
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (напромер, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

Беременность

Клинические данные о применении цефтаролина фосамила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия цефтаролина фосамила на беременность, роды или послеродовое развитие. Препарат Цефтаролина фосамил не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Данные о проникновении цефтаролина в грудное молоко отсутствуют. Однако, в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии препаратом Цефтаролина фосамил рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия цефтаролина фосамила на фертильность.

Взрослые и пациенты детского возраста

• Рекомендованная доза препарата Цефтаролина фосамил составляет 600 мг каждые 12 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 5‒60 минут (стандартная доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы у взрослых с нормальной функцией почек – клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин:

^a Для пациентов с КК, превышающим нормальные значения, получающих стандартную дозу препарата, предпочтительная длительность инфузии может быть 60 минут.

^б Рекомендации по длительности инфузии менее 60 минут и применению высоких доз основаны только на результатах фармакокинетических и фармакодинамических анализов. См. разделы 4.4 и 5.1.

^в Для лечения инфекций, вызванных S. aureus, для которого МПК цефтаролина составляет ≤ 1 мг/л, рекомендуется стандартная доза препарата.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы у детей с нормальной функцией почек ‒ КК >50 мл/мин*

^a Для пациентов с КК, превышающим нормальные значения, получающих стандартную дозу препарата, предпочтительная длительность инфузии может быть 60 минут.

^б Рекомендации по длительности инфузии менее 60 минут и применению неонатальных и высоких доз основаны только на результатах фармакокинетических и фармакодинамических анализов. См. разделы 4.4 и 5.1.

^в Для лечения инфекций, вызванных S. aureus, для которого МПК цефтаролина составляет ≤ 1 мг/л, рекомендуется стандартная доза препарата.

* Рассчитано по формуле Шварца (в мл/мин/1,73 м²) для пациентов детского возраста.

• Продолжительность терапии должна устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию.
• Рекомендуемая длительность лечения составляет 5‒14 дней для осложненных инфекций кожи и мягких тканей и 5‒7 дней для внебольничной пневмонии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

• Нет необходимости коррекции дозы препарата у пожилых пациентов с КК > 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

• Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

• Коррекция дозы требуется в случае КК ≤ 50 мл/мин, как указано в таблицах 3 и 4 (см. разделы 4.9 и 5.2).

Рекомендуемая длительность лечения составляет 5–14 дней для оИКМТ и 5–7 дней для ВП.

Таблица 3. Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек – КК ≤ 50 мл/мин

^а Рассчитано по формуле Кокрофта – Голта для взрослых. Доза основана на КК. КК следует тщательно контролировать, а дозу препарата следует корректировать в соответствии с функцией почек.

^б Цефтаролин выводится при гемодиализе, поэтому препарат Цефтаролина фосамил необходимо вводить после выполнения гемодиализа в дни гемодиализа.

^в Рекомендации по длительности инфузии менее 60 минут и применению высоких доз основаны только на результатах фармакокинетических и фармакодинамических анализов. См. разделы 4.4 и 5.1.

^г Для лечения инфекций, вызванных S. aureus, для которого МПК цефтаролина составляет ≤ 1 мг/л, рекомендуется стандартная доза препарата.

ТСПН – терминальная стадия почечной недостаточности.

Пациенты детского возраста

• Рекомендации по дозе для новорожденных, младенцев, детей и подростков основаны на результатах фармакокинетического (ФК) моделирования.
• Недостаточно данных, позволяющих привести рекомендации по коррекции дозы у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела менее 33 кг и у детей в возрасте от 2 до 12 лет с ТСПН.
• Недостаточно данных, позволяющих привести рекомендации по коррекции дозы у пациентов детского возраста до 2 лет с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или ТСПН.

Таблица 4. Доза у детей с нарушением функции почек – КК ≤ 50 мл/мин

^a Рассчитано по формуле Шварца для пациентов детского возраста (в мл/мин/1,73 м²). Доза основана на КК. КК следует тщательно контролировать, а дозу препарата следует корректировать в соответствии с функцией почек.

^б Цефтаролин выводится при гемодиализе, поэтому препарат Цефтаролина фосамил необходимо вводить после выполнения гемодиализа в дни гемодиализа.

^в Рекомендации по длительности инфузии менее 60 минут и применению высоких доз основаны только на результатах фармакокинетических и фармакодинамических анализов. См. разделы 4.4 и 5.1.

^г Для лечения инфекций, вызванных S. aureus, для которого МПК цефтаролина составляет ≤ 1 мг/л, рекомендуется стандартная доза препарата.

Способ применения

• Внутривенно инфузионно.
• Длительность инфузии см. подраздел «Режим дозирования».
• Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролином не проводились.

В исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, или CYP3A4/5. В связи с этим вероятность взаимодействия цефтаролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома P450, низка. Цефтаролин не метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 in vitro, поэтому маловероятно влияние на параметры фармакокинетики цефтаролина при совместном применении с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450. In vitro цефтаролин не переносится эффлюксными транспортерами P-gp или BCRP.

Цефтаролин не ингибирует P-gp, следовательно, взаимодействие с субстратами, такими, как дигоксин, не ожидается. Цефтаролин является слабым ингибитором BCRP, но данный эффект не имеет клинической значимости. Исследования in vitro показали, что цефтаролин не является субстратом, и не ингибировал транспортеры органических катионов (ОСТ2) и анионов (ОАТ1, ОАТ3) в почках; поэтому маловероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют активную почечную секрецию (например, пробенецид), или с препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина и других часто используемых антибактериальных препаратов (например, амикацина, азитромицина, азтреонама, даптомицина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, тигециклина и ванкомицина).

При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом).

У пациентов, принимающих бета-лактамные антибиотики, были зарегистрированы такие тяжелые кожные нежелательные реакции (SCARs), как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP).

У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе может также развиться аллергическая реакция на цефтаролина фосамил. Перед началом терапии препаратом Цефтаролина фосамил следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

При развитии тяжелой аллергической реакции или тяжелых кожных нежелательных реакций (SCAR) необходимо прекратить введение лекарственного препарата и принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе цефтаролина фосамила, сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефтаролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию препаратом Цефтаролина фосамил, проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение инфекции, вызванной Clostridium difficile.

Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе

Как и при применении других цефалоспоринов, в исследованиях токсичности цефтаролина наблюдалось развитие судорог при применении препарата в дозах, превышающих Cmax, в 7–25 раз. Опыт применения цефтаролина у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Цефтаролина фосамил у этой группы пациентов.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)

Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших цефтаролина фосамил в дозе 600 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут каждые 12 часов, составила 11,2% в пяти объединенных исследованиях фазы 3 и 32,3% в исследовании, где цефтаролина фосамил назначался в дозе 600 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 120 минут каждые 8 часов. Ни у одного пациента с положительным ПАТ на фоне применения цефтаролина фосамила не выявлены признаки гемолиза. Однако, возможность развития гемолитической анемии на фоне применения цефалоспоринов, включая препарат Цефтаролина фосамил, нельзя исключить. Такую возможность необходимо учитывать у пациентов с анемией, наблюдающейся во время или после применения цефтаролина фосамила.

Нечувствительные микроорганизмы

При применении цефтаролина фосамила, как и других антибиотиков, может развиться суперинфекция.

Ограниченность клинических данных

Эффективность терапии цефтаролина фосамилом взрослых пациентов с вторичной бактериемией была продемонстрирована на ограниченных клинических данных, включая отдельные сообщения об опыте пострегистрационного применения и данные ретроспективных исследований. Отсутствует опыт применения цефтаролина для лечения внебольничной пневмонии в следующих группах пациентов: пациенты с иммунодефицитом с тяжелым сепсисом/септическим шоком, тяжелой фоновой болезнью легких, пациенты с V классом риска по шкале PORT и (или) с внебольничной пневмонией, требующей искусственной вентиляции легких на момент постановки диагноза, с внебольничной пневмонией, вызванной метициллин-резистентными S. aureus, или пациенты, требующие интенсивной терапии. У таких пациентов применять препарат следует с осторожностью.

Нет опыта лечения цефтаролином осложненных инфекций кожи и мягких тканей в следующих группах пациентов: пациенты с иммунодефицитом, с тяжелым сепсисом/септическим шоком, некротическим фасциитом, периректальным абсцессом и пациенты с ожогами третьей степени и обширными ожогами. Ограничен опыт лечения пациентов с инфекциями диабетической стопы. У таких пациентов применять препарат следует с осторожностью.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. aureus с МПК > 1 мг/л к цефтаролину

Существуют ограниченные клинические данные о лечении цефтаролином взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванных S. aureus с МПК > 1 мг/л к цефтаролину, и отсутствуют клинические данные о лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей при МПК к цефтаролину, равной 2 мг/л или 4 мг/л. Тем не менее рекомендации по дозировке препарата Цефтаролина фосамил для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных S. aureus с МПК > 1 мг/л к цефтаролину, основываются на фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании и симуляции (см. раздел 4.2). Препарат Цефтаролина фосамил не следует использовать для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных S. aureus с МПК > 4 мг/л к цефтаролину.

Пациенты детского возраста < 2 месяцев

Рекомендуемый режим дозирования препарата Цефтаролина фосамил, приведенный в таблице 2 для детей в возрасте < 2 месяцев, основан на фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании и симуляции.

Рекомендации по длительности инфузии менее 60 минут основаны только на результатах фармакокинетических и фармакодинамических анализов.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Цефтаролина фосамил на способность к вождению автотранспорта и управлению иными механизмами. Во время терапии могут возникать нежелательные реакции (например, головокружение), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанной выше нежелательной реакции следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.