Комбинированный гипогликемический препарат, состоящий из ингибитора натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (дапаглифлозин) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 (саксаглиптин)
Торговые наименования и формы выпуска
- Кутерн, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг+5 мг
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии дапаглифлозином или у пациентов, которые уже получали комбинацию дапаглифлозина и саксаглиптина в виде монопрепаратов.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к дапаглифлозину, саксаглиптину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
- Серьезная реакция гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к ингибиторам ДПП-4.
- Сахарный диабет 1 типа.
- Диабетический кетоацидоз.
- Печеночная недостаточность тяжелой степени.
- Нарушение функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или КК<60 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности.
- Пациенты, принимающие «петлевые» диуретики, или со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
- Пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии препаратом Кутерн).
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозогалактозная непереносимость.
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
С осторожностью:
- инфекции мочевыводящих путей;
- риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК);
- у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и менее 75 лет);
- хроническая сердечная недостаточность;
- повышенное значение гематокрита; панкреатит в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена);
- у пациентов с наличием ССЗ в анамнезе;
- получающих гипотензивную терапию или с эпизодами гипотензии в анамнезе;
- у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Адекватные и хорошо контролируемые исследования эффективности и безопасности комбинированного препарата Кутерн или его действующих веществ у беременных женщин не проводились. В исследованиях дапаглифлозина на крысах отмечено токсическое воздействие на развитие почек в период, соответствующий второму и третьему триместрам беременности человека. В исследованиях саксаглиптина у животных отмечена токсичность в отношении репродуктивной функции при применении больших доз. Прием препарата Кутерн во время беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Кутерн должна быть прекращена.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникают ли дапаглифлозин или саксаглиптин, и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные у животных свидетельствуют о проникновении дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также о фармакологически опосредованном влиянии на потомство, находящееся на грудном вскармливании. В исследованиях на животных отмечено проникновение саксаглиптина и/или метаболита в молоко. Прием препарата Кутерн в период грудного вскармливания противопоказан.
Способ применения и дозы
- Внутрь, один раз в сутки в дозе 10 мг + 5 мг (по одной таблетке) в любое время, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком.
- В случае если очередной прием препарата пропущен и до следующего приема остается 12 часов и более, следует принять дозу препарата.
- Если очередной прием препарата пропущен, но до следующего приема остается менее 12 часов, пропущенную дозу не следует принимать, а следующую дозу принять в обычное время.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
- Препарат Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени.
- Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек.
- Препарат Кутерн противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней тяжести и тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или КК<60 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени
- Препарат Кутерн можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
- До начала и во время терапии препаратом Кутерн следует оценивать показатели функции печени у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.
- Безопасность и эффективность препарата Кутерн у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучались. Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дети и подростки до 18 лет
- Безопасность и эффективность препарата Кутерн у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.
Пожилые пациенты
- Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов в зависимости от функции почек (см. раздел «Особые указания»).
- Поскольку опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию препаратом Кутерн в этой популяции (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с риском снижения ОЦК
- У пациентов со снижением ОЦК необходимо скорректировать это состояние до начала применения препарата Кутерн (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакодинамические взаимодействия
Диуретики
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Применение с препаратами, вызывающими развитие гипогликемии
При применении препарата Кутерн в комбинации с препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).
Фармакокинетические взаимодействия
Дапаглифлозин: Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9).
Саксаглиптин: Метаболизм саксаглиптина, главным образом, происходит под действием цитохрома Р450 ЗА4/5 (СУРЗА4/5).
Взаимодействие с другими пероральными гипогликемическими препаратами и препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Дапаглифлозин: Дапаглифлозин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина, метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибозы, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина. Данные препараты не влияли на фармакокинетику дапаглифлозина.
Саксаглиптин: Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дапаглифлозина, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, дилтиазема или симвастатина. Данные препараты не влияли на фармакокинетику саксаглиптина или его основного активного метаболита.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин или саксаглиптин
Дапаглифлозин: После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Коррекции дозы не рекомендуется. При применении других индукторов (например, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала) клинически значимых эффектов не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток.
Саксаглиптин: Сопутствующее применение саксаглиптина с дилтиаземом, умеренным ингибитором СУРЗА4/5, увеличивало Сmах и AUC саксаглиптина соответственно на 63% и в 2,1 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 44% и 34%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Сопутствующее применение саксаглиптина с кетоконазолом, мощным ингибитором СУРЗА4/5, увеличивало Cmax и AUC саксаглиптина соответственно на 62% и в 2,5 раза, а также снижало эти значения для активного метаболита соответственно на 95% и 88%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Одновременное применение саксаглиптина с рифампицином, мощным индуктором СУРЗА4/5, снижало Cmax и AUC саксаглиптина соответственно на 53% и 76%. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в течение междозового интервала.
Сопутствующее применение саксаглиптина и индукторов СУРЗА4/5, за исключением рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучено и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита. При совместном применении саксаглиптина с мощными индукторами СУРЗА4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.
В исследованиях у здоровых добровольцев не отмечалось значимого влияния метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина на фармакокинетику саксаглиптина и его основного метаболита.
Влияние дапаглифлозина или саксаглиптина на другие лекарственные препараты
Дапаглифлозин: В исследованиях лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев, в основном с однократным приемом препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона (основной субстрат СУР2С8 и второстепенный субстрат СУРЗА4), ситаглиптина, глимепирида (субстрат СУР2С9), гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S варфарин, субстрат СУР2С9) или на антикоагулянтный эффект варфарина, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (МНО). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат СУРЗА4) приводило к повышению AИC симвастатина на 19% и AИC симвастатиновой кислоты на 31%. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Caкcaглиптин: Саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстрат СУР2С9), пиоглитазона (основной субстрат СУР2С8 и второстепенный субстрат СУРЗА4), дигоксина (субстрат P-gp), симвастатина (субстрат СУРЗА4), действующие вещества перорального комбинированного (этинилэстрадиол и норгестимат) контрацептивного средства, дилтиазема или кетоконазола.
Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола
Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLТ2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.
Особые указания
Пациенты с нарушением функции почек
Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижена у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2) у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение концентрации креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия, в сравнении с группой пациентов, получавших плацебо. Препарат Кутерн противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней тяжести или тяжелой степени (КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2). Препарат Кутерн не изучали при нарушении функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин или рСКФ<30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии почечной недостаточности.
Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:
- до начала терапии препаратом Кутерн и далее не реже одного раза в год (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);
- до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;
- при нарушении функции почек, близкому к средней тяжести, по крайней мере 2-4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения КК<60 мл/мин или рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2, необходимо прекратить прием препарата Кутерн.
Применение у пациентов с риском снижения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса
В соответствии с механизмом действия дапаглифлозина препарат Кутерн усиливает диурез, что сопровождается небольшим снижением АД (см. раздел «Фармакодинамика»).
Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.
Препарат Кутерн противопоказан пациентам, принимающим «петлевые» диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), или пациентам со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).
Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов с ССЗ в анамнезе, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе, а также у пожилых пациентов.
При приеме препарата Кутерн рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК (например, физикальный осмотр, измерение Ад, лабораторные анализы, включая гематокрит) и концентрации электролитов на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема препарата Кутерн до коррекции этого состояния (см. раздел «Побочное действие»).
Кетоацидоз
При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLТ2 отмечены случаи кетоацидоза, в том числе, диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, хотя причинно-следственная связь не установлена. Препарат Кутерн не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациенты, принимающие препарат Кутерн, с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Кутерн и немедленно провести обследование пациента.
Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Кутерн следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Применение с препаратами, вызывающими развитие гипогликемии
Применение препарата Кутерн в комбинации с инсулином и препаратами, повышающими секрецию инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, не изучалось. Саксаглиптин и дапаглифлозин по отдельности могут повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или препаратом, повышающим секрецию инсулина. С целью снижения риска гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, при совместном применении с препаратом Кутерн (см. раздел «Побочное действие»).
Инфекции мочевыводящих путей
В объединенных данных по безопасности инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в 3 группах лечения: у 5,7% пациентов в группе саксаглиптина/дапаглифлозина/метформина, 7,4% пациентов в группе саксаглиптина/метформина и 5,6% пациентов в группе дапаглифлозина/метформина к 52 неделе терапии (см. раздел «Побочное действие»). Кроме того, инфекции мочевыводящих путей часто отмечали в программах клинических исследований саксаглиптина и дапаглифлозина.
Уросепсис и пиелонефрит
При пострегистрационном применении дапаглифлозина и других ингибиторов SGLT2 были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, потребовавших госпитализации. Терапия ингибиторами SGLТ2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей, и, при наличии показаний, незамедлительно проводить лечение (см. раздел «Побочное действие»).
Реакции гиперчувствительности
При пострегистрационном применении саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата Кутерн, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Панкреатит
При пострегистрационном применении саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием препарата Кутерн (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Частота развития подтвержденного панкреатита в исследовании SAVOГ среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Пожилые пациенты
Ввиду того, что у пожилых пациентов чаще встречаются нарушения функции почек, следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов в зависимости от функции почек (см. раздел «С осторожностью»). Наиболее частыми НР, связанными с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, у пациентов в возрасте 65 лет в любой группе лечения в ходе клинических исследований дапаглифлозина были снижение почечного клиренса креатинина, почечная недостаточность и повышение концентрации креатинина в крови.
Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию препаратом Кутерн в этой популяции пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Сердечная недостаточность
Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по классификации NYHA ограничен. В клинических исследованиях дапаглифлозин не применялся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA.
В исследовании SAVOR было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении саксаглиптина у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. раздел «Фармакодинамика» Применение у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистым заболеванием).
Артралгия
В пострегистрационных сообщениях описана боль в суставах, в том числе сильная, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или наблюдаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема саксаглиптина в каждом отдельном случае (см. раздел «Побочное действие»).
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Препарат Кутерн можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Безопасность и эффективность препарата Кутерн у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучались. Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Повышение значения гематокрита
При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита (см. раздел «Побочное действие»), в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.
Оценки результатов анализа мочи
Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Кутерн, будут положительными.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Учитывая регистрацию случаев головокружения на фоне приема препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, или при выполнении работы, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций; пациенты должны быть информированы о симптомах гипогликемии и ее предупреждению при совместном применении препарата с производным сульфонилмочевины или инсулином.
Информация для данной статьи взята из инструкции к препарату Кутерн