• Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• Гиперчувствительность к диданозину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином, ставудином.
• Период грудного вскармливания.
• Пациенты с массой тела ˂ 60 кг и клиренсом креатинина ˂ 10 мл/мин (для данной лекарственной формы; рекомендовано применение диданозина в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь).
• Детский возраст до 3 лет и массой тела до 25 кг (для данной лекарственной формы; рекомендовано применение диданозина в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь).

С осторожностью

• Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатина, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической невропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки).
• С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.

• Гиперчувствительность к диданозину.
• Одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином.
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Препарат Дидаиозии-иатив следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития лактоацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пациентов пожилого и старшего возраста, при лечении пациентов с нарушениями функции почек (необходима коррекция дозы препарата), у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки).
• С особенной осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.

Беременность

В международном регистре регистрации исходов беременности у женщин, получавших антиретровирусную терапию, было сообщено о повышенном риске врожденных аномалий развития у новорожденных с внутриутробной экспозицией диданозина.

Основываясь на опыте применения у людей диданозин может служить причиной развития врожденных аномалий развития при применении во время беременности. Частота развития врождённых аномалий выше при приеме диданозина матерью в первом триместре беременности.

Адекватные и контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Применять диданозин во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Случаи развития лактоацидоза с летальным исходом были отмечены у беременных женщин при приеме комбинации диданозина и ставудина с другими антиретровирусными препаратами. Не известно, увеличивает ли беременность риск развития лактоацидоза/тяжелой формы стеатоза с гепатомегалией, сообщаемый у небеременных лиц, получающих нуклеозидные аналоги.

Применять комбинацию ставудина и диданозина у беременных противопоказано.

ВИЧ-инфицированные беременные женщины, принимающие диданозин, должны тщательно наблюдаться на предмет ранней диагностики лактоацидоза/тяжелой формы стеатоза.

Лактация

Во время лечения диданозином грудное вскармливание следует прекратить, чтобы предотвратить постнатальную передачу ВИЧ.

Исследования показали, что при приеме внутрь диданозин и/или его метаболиты могут проникать в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли диданозин в грудное молоко у людей. Ввиду потенциального риска передачи ВИЧ от матери к ребенку и потенциальной возможности развития серьезных побочных эффектов у детей, следует инструктировать кормящих матерей о необходимости прекращения грудного вскармливания при приеме диданозина.

Адекватные и контролируемые клинические исследования диданозина у беременных женщин не проводились. Применять препарат Диданозин-натив во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Во время лечения препаратом Дидаиозин-натив следует прекратить грудное вскармливание.

• Внутрь.
• Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак, за 1,5 часа до или через 2 часа после приема пищи.

Взрослые

Рекомендуемая суточная доза зависит от массы тела (см. таблицу).

Режим дозирования при одновременном применении с тенофовиром дизопроксила фумаратом

Для пациентов, которые принимают одновременно диданозин и тенофовира дизопроксила фумарат, требуется снижение суточной дозы диданозина:

• для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин – 250 мг 1 раз в день одновременно с легкой пищей (не более 400 ккал, с содержанием жира не более 20 %) или натощак;
• для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина менее 60 мл/мин – 200 мг 1 раз в день. В этом случае следует назначать диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь.
• Рекомендации по применению в зависимости от приема пищи указаны в инструкции к диданозину, порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина:

^а — Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин следует назначать препарат в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь.

Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе или гемодиализе

• должны принимать суточную дозу препарата после диализа, следуя указаниям для пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин (см. таблицу выше). Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Пациенты пожилого возраста

• Для пожилых пациентов необходим тщательный подбор дозы ввиду возможного снижения функции почек.
• Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

• Для пациентов с нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется.
• Во время лечения препаратом необходимо контролировать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом.
• При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Дети

Дети от 3 лет и старше

• Режим дозирования совпадает с режимом дозирования для взрослых.

Дети с нарушением функции почек

• Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют.
• Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

• Внутрь, натощак, по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи, обязательно в смеси с антацидами, содержащими атоминия и магния гидроксиды.

Взрослые

• Рекомендуемая суточная доза препарата зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1). Препарат принимают 1 или 2 раза в день.
• При двухразовом применении препарата интервал между приемами должен составлять 12 часов.

Таблица 1. Дозирование препарата в зависимости от массы тела

Дети

Для детей расчет дозы препарата производится по площади поверхности тела.

• Новорожденные и дети до 8 месяцев: суточная доза — 100 мг/м² два раза в день с интервалом 12 часов.
• Дети старше 8 месяцев: суточная доза — 120 мг/м² два раза в день с интервалом 12 часов.

Приготовление раствора препарата в смеси с антацидами

• Перед первым применением препарата врач приготавливает раствор препарата, обучает пациента (или родителей пациента) приготовлению раствора, а также определяет точную дозу для приема конкретным пациентом в зависимости от типа антацида, веса пациента и др.
• Для дозирования готового раствора препарата возможно  использование шприца соответствующего объема.

Указания по приготовлению раствора препарата в смеси с антацидами

• В таблице 2 антацидные препараты разделены на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них действующих веществ.
• В левой колонке таблицы указано содержание магния гидроксида в мг на 5 мл антацидного препарата, в средней — количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в правой колонке обозначена группа, к которой относится антацидный препарат.

Таблица 2. Антацидные препараты

* — Если содержание магния гидроксида попадает между указанными в таблице значениями, применять препарат возможно лишь в том случае, если минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.

** — Если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет содержания алюминия оксида на алюминия гидроксид: 1 мг оксида соответствует 1,53 мг алюминия гидроксида.

Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе антацидных препаратов относится имеющийся в Вашем распоряжении препарат.

Примеры

1. Если антацидный препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе А. Минимальное содержание атоминия гидроксида рассчитьmают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37,5 мг (если округлять на 38 мг). Поэтому содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть не менее 438 мг.
2. Если антацидный препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18,75 мг (если округлять — на 19 мг). Поэтому содержание аmоминия гидроксида в препарате должно быть не менее 219 мг.
3. Если антацидный препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 1О мг. Поэтому содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть не менее 11О мг.

Приготовление раствора с препаратами группы А

• Добавить во флакон 100 мл воды до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона. Образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл.
• Хорошо перемешать.
• Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона.
• Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл.
• Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы В

• Добавить во флакон 100 мл суспензии антацида до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона.
• Образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл.
• Хорошо перемешать.
• Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона.
• Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл.
• Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы С

• Добавить 100 мл суспензии антацида до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона.
• Хорошо перемешать.
• Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона.
• Хорошо перемешать.
• Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида.
• Концентрация диданозина в полученной суспензии — 5 мг/мл.
• Следует обратить внимание, что полученной в результате суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.

Общие рекомендации для приготовленных смесей

• Приготовленную смесь следует хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (при температуре от 2 до 8°С) в течение не более чем 30 дней.
• Перед применением взбалтывать.
• Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.

Применение у особых групп пациентов

Взрослые пациенты с нарушениями функции почек

• Рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в связи с замедлением скорости выведения диданозина (таблица 3).

Таблица 3 Режим дозирования препарата у пациентов с нарушениями функции почек

Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе или гемодиализе

• должны принимать суточную дозу препарата после диализа, следуя рекомендациям для пациентов, клиренс креатинина у которых составляет менее 10 мл/мин.
• Необходимость в дополнительной дозе препарата после сеанса гемодиализа отсутствует.

Дети с нарушениями функции почек

• Выведение диданозина из организма осуществляется в основном с мочой, поэтому его клиеренс может меняться у детей с нарушеннениями функции почек.
• Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют.
• Коррекцию режима дозирования (снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата) следует проводить в зависимости от клиренса креатинина, используя принцип, аналогичный рекомендованному для взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого и старшего возраста

• Для пациентов пожилого и старшего возраста рекомендован обычный режим дозирования препарата, как для взрослых пациентов.
• Однако, в виду возможного нарушения у пожилых пациентов функции почек, необходимо проводить контроль их функции и, соответственно, корректировать дозу препарата согласно рекомендациям для взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени снижение дозы препарата не требуется. Во время лечения препаратом необходимо контролировать активность ферментов печени. При клинически значимом повышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка терапии нуклеозидными аналогами.

Режим дозирования дuданозuна при одновременном npимeнeнии с тенофовиром

Для пациентов, которые одновременно применяют диданозин и тенофовир, требуется снижение суточной дозы диданозина:

• для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин доза диданозина составляет 250 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром (альтернативно, если тенофовир принимается вместе с пищей, то препарат Диданозин-натив — натощак, за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи);
• для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин доза диданозина составляет 200 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром (альтернативно, если тенофовир принимается вместе с пищей, то препарат Диданозин-натив- натощак, за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи).

При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол

Риск развития панкреатита может возрастать пропорционально увеличению концентрации диданозина, вызванному совместным применением диданозина и аллопуринола. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.

Метадон

При одновременном применении диданозина и метадона наблюдается уменьшение значения AUC диданозина. При необходимости одновременного применения препаратов рекомендуется использовать диданозин в капсулах. Пациенты должны тщательно обследоваться на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль изменений в уровне РНК ВИЧ. Ввиду значительного снижения концентрации диданозина при совместном приеме метадона и диданозина в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь, данная комбинация не рекомендуется для применения.

Тенофовира дизопроксила фумарат

При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме, поэтому дозу диданозина в капсулах необходимо корректировать:

• для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин – 250 мг 1 раз в день одновременно с легкой пищей (не более 400 ккал или с содержанием жира не более 20 %) или натощак;
• для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин – 200 мг 1 раз в день. В этом случае следует назначать диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

Повышенная концентрация диданозина при совместном приеме с тенофовира дизопроксила фумаратом может стать причиной развития или усилить диданозин- зависимые побочные эффекты, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. Ввиду этого совместный прием диданозина и тенофовира дизопроксила фумарата должен осуществляться с осторожностью, и пациенты должны контролироваться на предмет клинического ответа и развития диданозин-зависимых побочных эффектов. Прием диданозина должен быть приостановлен в случае развития у пациента симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза. Также у пациентов, принимавших диданозин в дозе 400 мг в день и тенофовира дизопроксила фумарат, наблюдалось снижение числа CD4 лимфоцитов.

При отсутствии подходящей альтернативы ганцикловиру рекомендуется применять его с осторожностью при одновременном назначении с диданозином в капсулах. Необходимо контролировать появление токсических эффектов, связанных с диданозином, ввиду повышения его концентрации при совместном применении с ганцикловиром.

Рибавирин

Может увеличивать внутриклеточное содержание трифосфата диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим противопоказано совместное применение диданозина и рибавирина.

Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием

При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.

Лекарственные препараты, обладающие панкреотоксическим действием

При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. Если применение таких препаратов необходимо, применение диданозина следует приостановить.

Нелфинавир

Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме через 1 час после приема диданозина в капсулах.

При применении диданозина в комбинации с другими лекарственными средствами, обладающими сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития побочных эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами, оказывающими токсическое действие на периферическую нервную систему или поджелудочную железу, а также у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе, риск развития периферической нейропатии или панкреатита значительно возрастет.

Аллопуринол. Риск развития панкреатита, вызванного совместным применением диданозина и аллопуринола, возрастает пропорционально увеличению дозы диданозина. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина. Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном набmодается уменьшение значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) диданозина на 57%. При одновременном применении с метадоном дозу диданозина следует повышать.

Тенофовир. При совместном применении диданозина и тенофовира наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать (см. раздел «Способ применения и дозы. Режим дозирования диданозина при одновременном применении с тенофовиром».

Делавирдин или индинавир. Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приема диданозина. При одновременном применении с диданозином значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает.

Нелфинавир. Нелфинавир следует принимать через 1 час после приема диданозина. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме совместно с легкой пищей через 1 час после диданозина в форме порошка.

Многократное применение диданозина одновременно с препаратами дапсон, uевирапии, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудиu и зидовудин, а также однократное применение диданозина одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм не приводит к возникновению каких-либо лекарственных взаимодействий.

Кетоконазол или итраконазол, на абсорбцию которых при пероральном применении влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приема диданозина.

Ганцикловир. При применении диданозина за 2 часа до гаицикловира или одновременно с ним показатель AUC диданозина в стационарном состоянии увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до приема ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Отсутствует какая-либо информация, подтверждающая усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Концентрации в плазме крови антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацина) снижаются в присутствии антацидов вследствие образования хелатных комплексов. В связи с этим препарат диданозин, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать по крайней мере за 6 часов до или через 2 часа после приема указанных препаратов.

Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск возникновения побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или же без него возникали случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, а также случаи панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим совместное применение диданозина и рибавирина противопоказано.

Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием. При совместном применении с диданозином лекарственных препаратов, обладающих нейротоксическим действием, следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, что свидетельствует о достаточно малой вероятности возникновения лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, методами определения полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.

Детям до 3 лет и массой тела до 25 кг следует применять диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

Нуклеозидные аналоги (в том числе диданозин, ставудин, зидовудин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушенной функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения

Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки отношения польза/риск.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в том числе у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. Наблюдение за состоянием таких пациентов должно проводиться в соответствии со стандартной практикой. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены в пострегистрационных исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. При необходимости назначается соответствующая терапия.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия

Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина, может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Пациенты должны часто контролироваться на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела – нет доказательств такой зависимости. Необходимо руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции касательно обмена должны контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности

«печеночных» трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение препаратом следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина (повышение 3–4 степени: в 5 раз выше нормы для

«печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени

В пострегистрационных исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, несвязанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.

Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентраций билирубина, альбумина в сыворотке, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.

Прием диданозина должен быть прекращен при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином. Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. В капсулах диданозин содержится в виде гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.

Всасываемость диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50 %.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата

При назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия, следует учитывать, что в 100 г содержимого капсул содержится не менее 0,424 мг натрия.

Не содержит сахарозу, поэтому ограничений для применения препарата пациентам с сахарным диабетом нет.

Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на терапию диданозином не установлена. Результаты определения чувствительности in vitt·o варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vitro между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.

Назначение диданозина детям до 3-х лет рекомендуется только в виде суспензии.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами, обладающими токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу, риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пента.мидш,а внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидрокскикарбамид, аллопур тол), терапию препаратом Диданозин-натив рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения

Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или чаще в случае обнаружения каких-либо изменений зрения.

Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск от применения препарата.

Заболевания печени

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамида, диданозина и ставудина, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с серьезными нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в том числе у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. Наблюдение за состоянием таких пациентов должно проводиться в соответствии со стандартной практикой. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности

«печеночных» ферментов выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время

комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать признаки

воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдается в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначается соответствующая терапия. Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Панкреатит

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом, развивающимся при применении диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии или же в комбинации с другими препаратами, а также вне зависимости от степени иммуносупресии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином или гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с нарушениями функции почек при отсутствии соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а

при подтверждении диагноза — прекратить. При клинически значимом превышении уровня содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение диданозином также следует приостановить.

Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы как в ходе монотерапии данными лекарственными средставими, так и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. Чаще всего развитие данного нежелательного явления наблюдается у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает, поэтому применение комбинации этих препаратов у беременных возможно лишь с крайней осторожностью.

При появлении клинически подтвержденных симптомов гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности «печеночных» трансаминаз), лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности «печеночных ферментов» и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для «печеночных» трансами наз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение диданозином следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени

Отмечаются случаи развития портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, в том числе и случаи, приводящие к необходимости трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, наблюдалась у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии проявляются в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включают повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавую рвоту, асцит и спленомегалию.

Пациенты, принимающие диданозин, во время плановых визитов к врачу должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопении и спленомегалии). Таким пациентам должны быть назначены соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентраций билирубина, альбумина в сыворотке, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография.

При появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, применение диданозина должно быть прекращено.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях заболевания эти явления встречаются реже. Существуют данные о том, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном применении антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин и rидроксикарбамид. При возникновении симптомов периферической нейропатии терапию диданозином следует приостановить до их устранения. После устранения указанных симптомов пациент снова может принимать сниженную дозу диданозина.

Перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия)

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушинrоидное лицо». Механизм и долгосрочные последствия, а также причины возникновения этих явлений неизвестны.

Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. Раствор порошка следует принимать только в смеси с антацидами.

Абсорбция диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50%. Порошок следует принимать за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь не содержит солей натрия, однако содержание натрия должно учитываться при подборе и расчете количества антацидов.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь не содержит сахарозу, поэтому ограничения для применения препарата больным сахарным диабетом отсутствуют.

Специальных исследований, изучающих влияние диданозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось.

 Отсутствует информация о способности диданозина влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития таких нежелательных реакций, как головная боль, парестезии, боль в кистях и стопах и др. необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.