• Эртапенем: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 1000 мг
• Инванз: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1 г
• Эртам-АФ: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1 г
• Эртанек: порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 1 г
• Эртапенем Дж: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 1 г

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные средства системного действия; другие бета-лактамные антибактериальные средства; карбапенемы.

Эртапенем — 1-ꞵ-метилкарбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения, обладающий активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ la, lb, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно — к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета- лактамазы. Эртапенем эффективен против большинства штаммов следующих микроорганизмов in vitro и вызываемых ими инфекций в клинических ситуациях (см. раздел 4.1):

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к эртапенему)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes

К эртапенему устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу)
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Анаэробные микроорганизмы:

• Bacteroides fragilis и другие виды группы В. fragilis
• Микроорганизмы рода Clostridium (кроме С. difficile)
• Микроорганизмы рода Eubacterium
• Микроорганизмы рода Peptostreptococcus
• Porphyromonas asaccharolytica
• Микроорганизмы рода Prevotella

Нижеприведенные данные о величинах минимальных подавляющих концентраций (МПК) получены в исследованиях in vitro, однако их клиническая значимость неизвестна:

Эртапенем при МПК ≤1 мкг/мл активен против большинства (≥90 %) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae; при концентрации ≤0,5 мкг/мл — против большинства (≥90 %) штаммов микроорганизмов рода Haemophilus; при концентрации ≤2 мкг/мл — против большинства (≥90 %) штаммов других аэробных и факультативных анаэробных микроорганизмов; при концентрации ≤4 мкг/мл — против большинства (≥90 %) штаммов анаэробных микроорганизмов из приведенного ниже списка. Однако безопасность и эффективность эртапенема при лечении инфекций, вызванных данными микроорганизмами, в клинической практике не была подтверждена в качественных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Микроорганизмы рода Staphylococcus, коагулазонегативные, чувствительные к метициллину (метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к эртапенему)
• Streptococcus pneumoniae, пенициллин-резистентные
• Streptococci viridans

К эртапенему устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs)
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в том числе III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему.

Анаэробные микроорганизмы:

• Микроорганизмы рода Fusobacterium

Определяемые значения МПК должны быть интерпретированы в соответствии с критериями, указанными в Таблице 5.

Таблица 5

^а Отсутствие в настоящее время данных о резистентных штаммах не дает возможности определить любую категорию иначе как «чувствительную». Если по данным исследования МПК штаммы охарактеризованы не как чувствительные, они должны быть отправлены в лабораторию для дальнейшего исследования.

^b Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 1 мкг оксациллинового диска ≥20 мм), могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 1 мкг оксациллинового диска ≤19 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК.

^с Изоляты Streptococcus pneumoniae, чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,06 мкг/мл), и Streptococcus spp. (кроме S. pneumoniae), чувствительные к пенициллину (МПК ≤0,12 мкг/мл), могут считаться чувствительными к эртапенему. Тестирование изолятов с промежуточной чувствительностью к пенициллину или пенициллин- резистентных изолятов на чувствительность к эртапенему не рекомендуется, поскольку надежные критерии интерпретации для эртапенема отсутствуют.

^d Бета-гемолитические Streptococcus spp., чувствительные к пенициллину (диаметр зоны 10 ЕД пенициллинового диска ≥24 мм) могут считаться чувствительными к эртапенему. Изоляты с диаметром зоны 10 ЕД пенициллинового диска <24 мм должны тестироваться на чувствительность к эртапенему методом определения МПК. Критерии интерпретации пенициллинового дискодиффузионного метода не применимы для стрептококков группы viridans, которые не следует тестировать в отношении эртапенема.

^с Эти стандарты интерпретации применимы к процедуре микродилюции бульона с использованием среды Haemophilus Test Medium (НТМ), инокулированной суспензией чистой колонии с инкубацией на воздухе при температуре 35 °С в течение 20–24 часов.

^f Эти диаметры зон применимы к тестам с использованием дискодиффузионного метода на НТМ агаре, инокулированном суспензией чистых колоний с инкубацией в 5 % СО2 при 35 °С в течение 16–18 часов.

^g  Эти  стандарты  интерпретации  применимы  только  к  дилюции  агара  с использованием агара Brucella с добавлением гемина, витамина К1 и 5 % дефибринированной или гемолизированной крови барана, инокулированного суспензией чистой колонии, или 6–24-часовой свежей культуре в обогащенной тиогликолатом среде при инкубации в анаэробном контейнере или камере при 35–37 °С в течение 42–48 часов.

Препарат ЭРТАПЕНЕМ показан для лечения взрослых и детей от 3 месяцев и старше. Препарат ЭРТАПЕНЕМ показан для лечения пациентов с тяжелыми и средней тяжести инфекциями, вызванными чувствительными штаммами микроорганизмов, в том числе для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения бактериальных возбудителей, при нижеперечисленных инфекциях:

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете («диабетическая» стопа);
• внебольничная пневмония;
• инфекции мочевыделительной системы, включая пиелонефрит;
• острые инфекции органов малого таза, включая послеродовый эндомиометрит, септический аборт и постхирургические гинекологические инфекции;
• бактериальная септицемия.

• Гиперчувствительность к эртапенему, к другим препаратам класса карбапенемов или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому антибиотику бета-лактамной группы (например, пенициллины или цефалоспорины)

Беременность

Достаточного клинического опыта по применению препарата у беременных женщин не имеется. Препарат ЭРТАПЕНЕМ следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Лактация

Эртапенем выделяется с грудным молоком (см. раздел 5.2). Ввиду возможного неблагоприятного воздействия препарата ЭРТАПЕНЕМ на грудного ребенка, грудное вскармливание следует прекратить на период применения препарата ЭРТАПЕНЕМ.

• Обычная продолжительность терапии препаратом ЭРТАПЕНЕМ составляет от 3 до 14 дней в зависимости от вида заболевания и вызвавшего его патогенного микроорганизма (микроорганизмов) (см. раздел 4.1).
• Обычная суточная доза препарата ЭРТАПЕНЕМ для взрослых пациентов (старше 18 лет) составляет 1000 мг, кратность введения — 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Препарат ЭРТАПЕНЕМ может применяться для лечения инфекций у взрослых пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин/1,73 м² коррекции режима дозирования не требуется.
• Взрослые пациенты с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее или равен 30 мл/мин/1,73 м²), включая тех, кто находится на гемодиализе, должны получать 500 мг в сутки. Нет данных о применении препарата у детей с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

• Взрослым пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим рекомендуемую суточную дозу препарата ЭРТАПЕНЕМ 500 мг в течение 6 часов перед сеансом гемодиализа, рекомендуется дополнительное введение 150 мг препарата ЭРТАПЕНЕМ после сеанса гемодиализа.
• Если препарат ЭРТАПЕНЕМ вводится за 6 часов или ранее до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется.
• В настоящее время нет достаточных данных по рекомендации пациентам, подвергающимся перитонеальному диализу или гемофильтрации.
• Нет данных о применении препарата ЭРТАПЕНЕМ у детей, находящихся на гемодиализе.
• Если известна концентрация креатинина в сыворотке, то для расчета клиренса креатинина можно применять следующие формулы:
  • Мужчины: (вес в кг) × (140 − возраст в годах)/ (72) × креатинин сыворотки (мг/100 мл)
  • Женщины: (0,85) × (величина, рассчитанная для мужчин)

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Рекомендуемую дозу препарата ЭРТАПЕНЕМ можно вводить без учета возраста (13 лет и старше) и пола.

Пациенты пожилого возраста

• В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата ЭРТАПЕНЕМ у пожилых пациентов (≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет).

Дети

Пациенты в возрасте от 13 до 18 лет

• Обычная суточная доза препарата ЭРТАПЕНЕМ для пациентов в возрасте от 13 до 18 лет соответствует режиму дозирования у взрослых.

Пациенты в возрасте от 3 месяцев до 13 лет

• Доза препарата ЭРТАПЕНЕМ у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 13 лет составляет 15 мг/кг 2 раза в сутки (но не более 1000 мг в сутки).

Дети до 3 месяцев

• Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 3 месяцев не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

• Препарат ЭРТАПЕНЕМ можно вводить путем внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции.
• При внутривенной инфузии препарата ЭРТАПЕНЕМ длительность инфузии должна составлять 30 минут.
• Внутримышечное введение препарата ЭРТАПЕНЕМ может использоваться как альтернатива внутривенной инфузии.
• При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию в случае клинического улучшения.
• При внутримышечном введении препарата ЭРТАПЕНЕМ следует соблюдать осторожность, чтобы избежать его случайного введения в кровеносный сосуд.
• Инструкции по растворению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

При применении эртапенема с пробенецидом пробенецид конкурирует за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию эртапенема. Это ведет к небольшому, но статистически значимому увеличению периода полувыведения (19 %) и выраженности системного действия (25 %). Коррекции режима дозирования не требуется. Одновременное применение с пробенецидом в целях увеличения периода полувыведения не рекомендуется.

Исследования in vitro показывают, что эртапенем не ингибирует транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и что эртапенем не является субстратом для этого транспорта. Исследования in vitro микросом печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома Р450 (CYP) — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием Р-гликопротеин-опосредованного выведения препаратов или CYP-опосредованного выведения препаратов, маловероятно.

Специальных клинических исследований по взаимодействию с конкретными лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводилось.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая эртапенем, с вальпроевой кислотой или вальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может оказаться ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты (VPA-g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел 4.8).

Сообщалось о серьезных и летальных анафилактических реакциях у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц с гиперчувствительностью к различным аллергенам в анамнезе (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамами). Перед началом лечения препаратом ЭРТАПЕНЕМ следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на другие аллергены, особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы (см. раздел 4.3).

При возникновении аллергической реакции на препарат ЭРТАПЕНЕМ его следует немедленно отменить. Серьезные анафилактические реакции требуют экстренного лечения.

В ходе лечения эртапенемом зарегистрированы сообщения о судорогах и других побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (см. раздел 4.8).

В ходе клинических исследований у взрослых пациентов, принимавших препарат ЭРТАПЕНЕМ (1000 мг 1 раз в день), судороги, как связанные, так и не связанные с применением препарата, отмечались у 0,5 % пациентов в течение курса терапии плюс 14 дней периода наблюдения. Эти явления наиболее часто отмечались у пожилых пациентов, у пациентов с нарушениями ЦНС (например, с поражениями головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима дозирования, в особенности у пациентов с известной предрасположенностью к судорожной активности. У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог, пациентов следует направить на неврологическое обследование и оценить необходимость уменьшения дозы препарата ЭРТАПЕНЕМ или отмены препарата.

Увеличение дозы вальпроевой кислоты или вальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется (см. раздел 4.5). Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или вальпроатом натрия.

При необходимости применения препарата ЭРТАПЕНЕМ может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии (см. раздел 4.5).

Длительное применение препарата ЭРТАПЕНЕМ, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Если во время лечения развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. Важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов (см. раздел 4.8). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом ЭРТАПЕНЕМ и назначения специфического лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Содержание натрия

Данный препарат содержит 5,85 ммоль (134,6 мг) натрия на 1000 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении эртапенема, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел 4.8).