• Эксалиеф: таблетки, 800 мг

Точные механизмы действия эсликарбазепина ацетата неизвестны. Однако, согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro, эсликарбазепина ацетат и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалозависимых натриевых каналов, препятствуя их активации и, таким образом, препятствуя периодическому возбуждению нейронов.

Препарат Эксалиеф показан взрослым:

• в качестве монотерапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее при впервые диагностированной эпилепсии;
• в качестве дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее.

• Гиперчувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например, карбамазепину, окскарбазепину) или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени.
• Детский возраст до 18 лет.
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно).
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась).

Общие риски, связанные с эпилепсией и приемом ПЭП

Имеются данные, что распространенность пороков развития у детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем составляющая 3 % в общей популяции. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией, в связи с чем, необходимо, при возможности, назначать монотерапию. Женщины с сохраненным детородным потенциалом, особенно, планирующие беременность, должны наблюдаться у специалиста. Необходимость противоэпилептической терапии оценивается у женщин, планирующих беременность. Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из­ за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для плода.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Отмечено нежелательное взаимодействие эсликарбазепина ацетата с пероральными контрацептивами. Во время лечения и до конца текущего менструального цикла после его завершения, необходимо использовать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Беременность

Данные о применении эсликарбазепина ацетата у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных у препарата выявлена репродуктивная токсичность. Целесообразность назначения препарата Эксалиеф® следует оценить повторно, если во время его приема наступает или планируется беременность. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы препарата и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии хотя бы в первом триместре беременности. Пациенток необходимо предупреждать о повышенном риске развития врожденных пороков у плода и предоставлять возможность для проведения дородового скрининrа.

Мониторинг и меры предосторожности

Противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты, являющегося дополнительной причиной возникновения аномалий у плода. При планировании беременности и после ее наступления рекомендуется дополнительно принимать препараты фолиевой кислоты. Специфическую дородовую диагностику врожденных пороков развития следует предлагать даже тем женщинам, которые принимают фолиевую кислоту.

Новорожденные

У новорожденных, матери которых получали противосудорожную терапию, отмечались случаи развития кровотечений. В качестве профилактического средства женщинам на последних неделях беременности и новорожденным детям следует назначать витамин К1.

Грудное вскармливание

Нет данных о проникновении эсликарбазепина ацетата в грудное молоко человека. В ходе исследований выявлено проникновение эсликарбазепина ацетата в грудное молоко животных. Грудное вскармливание следует отменить на время назначения эсликарбазепина ацетата, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии эсликарбазепина ацетата на фертильность человека. Исследования на животных выявили нарушение фертильности после терапии эсликарбазепина ацетатом.

• начать с 0,5 таб 1 раз в день (400 мг/сут)
• через 1-2 недели (в зависимости от переносимости) дозу увеличить до 1 таб 1 раз в день (800 мг/сут)
• при отсутствии эффекта, условии хорошей переносимости, отсутствии проблем со стороны внутренних органов (прежде всего печени и почек), дозу можно увеличить до 1,5 таб 1 раз в день (1200 мг/сут)

Режим дозирования

• Эксалиеф® назначают в режиме монотерапии, либо дополнительно к проводимой противосудорожной терапии.
• Рекомендованная начальная доза — 400 мг один раз в сутки, через 1-2 недели дозу повышают до 800 мг один раз в сутки.
• С учетом индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 1200 мг один раз в сутки.
• Некоторые пациенты, принимающие препарат Эксалиеф® в режиме монотерапии, могут отвечать на дозы 1600 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

• Коррекция дозы препарата не требуется, при условии, что не нарушена функция почек.
• Ввиду ограниченности данных не рекомендуется прием однократной суточной дозы 1600 мг в режиме монотерапии у пожилых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в зависимости от величины КК:

• КК > 60 мл/мин: коррекция дозы не требуется.
• КК 30-60 мл/мин: начальная доза 400 мг через день в течение 2 недель, затем 400 мг один раз в сутки. Однако с учетом индивидуального ответа дозу можно увеличить.
• КК < 30 мл/мин: применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду недостаточности данных.

Пациенты с печеночной недостаточностью

• В случае легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
• Фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. разделы «Фармакокинетика», «Меры предосторожности при применении»), поэтому применение его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Способы введения и применения

• Эксалиеф® принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетку можно делить на две равные части.
• Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением и вводить перорально.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат активно метаболизируется в эсликарбазепин, который выводится главным образом путем rлюкуронирования. /п vitro эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента СУРЗА4 и УДФ-rлюкуронилтрансфераз. /п vivo он усиливает метаболизм лекарственных препаратов, которые окисляются преимущественно изоферментам СУРЗА4 (например, симвастатина), что может потребовать увеличение дозы таких препаратов при совместном применении с эсликарбазепина ацетатом. Эсликарбазепин in vivo может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, которые вступают в реакцию конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансфераз. При назначении или отмене препарата Эксалиеф®, а также при изменении режима его дозирования, активность ферментов стабилизируется в течение 2-3 недель, что следует учитывать при необходимости коррекции доз препаратов, принимаемых совместно с препаратом Эксалиеф®. Эсликарбазепин ингибирует изофермент СУР2С 19, что обуславливает потенциальную возможность дозозависимого взаимодействия с ним препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента СУР2С 19 (например, фенитоина).

Взаимодействие с другими ПЭП

Карбамазепин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мr один раз в сутки и карбамазепина в дозе 400 мr два раза в сутки привело к снижению действия активного метаболита — эсликарбазепина (в среднем на 32 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием rлюкуронирования. При этом усиления действия карбамазепина или его метаболита — карбамазепина эпоксида не наблюдалось. Таким образом, с учетом индивидуального ответа на лечение, при сочетанном назначении с карбамазепином, может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата. Исследования с участием пациентов, показали, что при одновременном назначении с карбамазепином увеличивается риск следующих нежелательных реакций: диплопия, нарушения координации движения и головокружение. Нельзя исключать риск усиления других специфических нежелательных реакций, вызванных одновременным приемом карбамазепина и эсликарбазепина ацетата.

Фенитоин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мr один раз в сутки и фенитоина привело к снижению действия активного метаболита, эсликарбазепина (в среднем на 31-33 %), что, скорее всего, вызвано индуцированием rлюкуронирования. При этом наблюдалось усиление действия фенитоина (в среднем на 31-35 %), что, предположительно, вызвано ингибированием изофермента СУР2С19. Таким образом, с учетом индивидуального ответа на лечение при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина ацетата и снижение дозы фенитоина.

Ламотриджин

Глюкуронирование является основным путем метаболизма эсликарбазепина и ламотриджина, поэтому возможно их взаимодействие. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мr один раз в сутки, отмечено незначительное фармакокинетическое взаимодействие его с ламотриджином (ослабление действия последнего на 15 %), в связи с чем, коррекции их режима дозирования обычно не требуется. Однако из-за возможной индивидуальной вариабельности взаимодействие эсликарбазепина ацетата и ламотриджина у некоторых пациентов может быть клинически значимым.

Топирамат

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки и топирамата не отмечено значимых изменений действия эсликарбазепина, однако действие топирамата уменьшилось на 18 %, что, скорее всего, вызвано уменьшением его биодоступности. Коррекция дозы в этом случае не требуется.

Вальпроат и леветирацетам

Анализ фармакокинетических данных, полученных в исследованиях фазы IП с участием взрослых пациентов с эпилепсией, выявил, что одновременный прием вальпроата или леветирацетама не влияет на действие эсликарбазепина, однако эти сведения не подкреплены результатами традиционных исследований взаимодействия препаратов.

Окскарбазепин

Не рекомендуется назначать эсликарбазепина ацетат одновременно с окскарбазепином, поскольку возможно чрезмерное воздействие активных метаболитов.

Другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы

При применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг один раз в сутки у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, наблюдалось ослабление системного действия левонорrестрела и этинилэстрадиола в среднем на 37 % и 42 % соответственно, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента СУРЗА4. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения препаратом Эксалиеф® и до окончания текущего менструального цикла после отмены данного препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Симвастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 800 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия симвастатина в среднем на 50 %, что, скорее всего, вызвано индуцированием изофермента СУРЗА4. При сочетанном назначении с эсликарбазепина ацетатом может потребоваться увеличение дозы симвастатина.

Розувастатин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом в дозе 1200 мг один раз в сутки наблюдалось ослабление системного действия розувастатина в среднем на 36-39 %. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но возможно оно вызвано нарушением транспортной активности розувастатина либо комбинацией этого фактора с индуцированием его метаболизма. Так как взаимосвязь между действием и активностью лекарственного средства неясна, рекомендуется проводить мониторинг ответа на терапию (например, контроль уровня холестерина).

Варфарин

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мr один раз в сутки и варфарина наблюдается небольшое (23 %), но статистически значимое ослабление действия S-варфарина. Влияния эсликарбазепина ацетата на фармакокинетику R­ варфарина или на свертываемость крови не отмечено. Вследствие возможности индивидуальной вариабельности взаимодействия препаратов в первые недели после начала или окончания совместного применения варфарина и эсликарбазепина ацетата следует уделить особое внимание мониторингу Международного нормализованного отношения (МНО).

Дигоксин

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев не отмечено влияния эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мr при приеме один раз в сутки на фармакокинетику диrоксина. Это позволяет предположить, что эсликарбазепина ацетат не оказывает воздействия на транспортный Р-rликопротеин.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата и трициклических антидепрессантов, взаимодействие между эсликарбазепина ацетатом и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Суицидальное поведение

При назначении противосудорожных лекарственных средств по нескольким показаниям отмечались случаи развития суицидального поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал небольшое увеличение риска развития суицидального поведения. Механизм данного явления неизвестен, доступные данные не исключают возможность развития аналогичной реакции на фоне приема эсликарбазепина ацетата. Таким образом, следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков суицидального поведения, а также рассматривать варианты соответствующего лечения. При возникновении каких-либо признаков суицидального поведения пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует обратиться к врачу.

Нарушения со стороны нервной системы

Прием эсликарбазепина ацетата может сопровождаться нежелательными реакциями со стороны центральной нервной системы, такими как головокружение и сонливость, что повышает риск получения случайных травм.

Прочие меры предосторожности

При необходимости отмены препарата Эксалиеф®, следует проводить ее постепенно, чтобы минимизировать риск увеличения частоты эпилептических приступов.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований с участием пациентов с эпилепсией у 1,2 % всей популяции пациентов, получавшей Эксалиеф®, отмечена нежелательная реакция в виде сыпи. Сообщалось о случаях крапивницы и анrионевротическоrо отёка у пациентов, принимавших Эксалиеф®. Ангионевротический отёк в контексте rиперчувствительности / анафилактической реакции, связанной с отеком гортани, может приводить к летальному исходу. При появлении симптомов повышенной чувствительности к препарату, Эксалиеф® следует немедленно отменить и назначить альтернативное лечение.

В ходе пострегистрационноrо применения препарата Эксалиеф® сообщалось о развитии серьезных кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRЕSS-синдром), которые могут быть жизнеуrрожающими или привести в летальному исходу. При назначении препарата следует проинформировать пациента о признаках и симптомах данного побочного явления, а также внимательно отслеживать кожные реакции. При появлении признаков или симптомов, свидетельствующих о подобных реакциях, Эксалиеф® следует немедленно отменить и рассмотреть возможность альтернативного лечения (при необходимости). Если у пациента развилась данная нежелательная реакция, лечение препаратом Эксалиеф® не должно возобновляться.

Наличие аллеля HLA-B* 1502 (китайцы народности Хань, уроженцы Таиланда и других стран Азии)

Имеются данные, что аллель HLA-B* 1502, присутствующий у китайцев народности Хань, уроженцев Таиланда и других стран Азии, связан с риском развития синдрома Стивенса­ Джонсона при лечении карбамазепином. Химическая структура эсликарбазепина ацетата близка таковой карбамазепина и существует вероятность повышенного риска возникновения синдрома Стивенса-Джонсона у пациентов с наличием аллеля HLA­ B*1502 при лечении эсликарбазепина ацетатом. Распространенность аллеля HLA-B* 1502 среди китайцев народности Хань и уроженцев Таиланда составляет около I О %. Перед назначением карбамазепина или химически родственных соединений, при возможности, следует проводить скрининr пациентов данной популяции на наличие указанного аллеля. Применение эсликарбазепина ацетата у пациентов с доказанным наличием аллеля HLA­ B*1502 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Из-за распространенности данного аллеля среди уроженцев других стран Азии (около 15 % у жителей Филиппин и Малайзии), проведение скрининrа на наличие аллеля HLA- 8* 1502 также может быть целесообразным.

Наличие аллеля HLA-A*3101 (представители Европейской и Японской популяции)

Имеются данные, позволяющие предположить, что аллель HLA-A *3101, присутствующий у представителей Европейской и Японской популяции, при лечении карбамазепином повышает риск развития кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса­ Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями или в менее тяжелой форме острый генерализованный экзентематозный пустулез и макулопапулезная сыпь. Распространенность аллеля HLA­ A*3101 широко варьируется в этнической популяции и составляет от 2 до 5 % в Европейской и около 10 % — в Японской популяции. Наличие аллеля HLA-A *31 О1 может повышать риск возникновения карбамазепин-индуцированных кожных реакций (в большинстве случаев менее серьезных) от 5 % в общей популяции до 26 % у представителей Европейской популяции, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5 до 3,8 %.

Данных для рекомендации проведения скрининrа пациентов на наличие аллеля HLA­ A*3101 перед назначением карбамазепина или химически родственных ему соединений, недостаточно.

Применение карбамазепина или химически родственных соединений у пациентов с доказанным наличием аллеля HLA-A *3101 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.

Гипонатриемия

Гипонатриемия отмечалась в качестве нежелательной реакции на применение препарата Эксалиеф® у 1,5 % пациентов. В большинстве случаев rипонатриемия является бессимптомной, однако она может сопровождаться такими клиническими проявлениями, как усиление эпилептических приступов, появление спутанности или нарушения сознания. Частота развития rипонатриемии увеличивается с повышением дозы эсликарбазепина ацетата. При гипонатриемии вследствие почечной недостаточности в анамнезе или в результате одновременного приема препаратов, которые могут привести к возникновению rипонатриемии (например, диуретики, десмопрессин, карбамазепин), до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом, а также при развитии клинических

симптомов гипонатриемии необходимо контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови. При развитии клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Интервал PR

В ходе клинических исследований эсликарбазепина ацетата наблюдалось удлинение интервала PR. Необходимо соблюдать осторожность при определенных состояниях (например, при низкой концентрации тироксина, нарушениях сердечной проводимости) или одновременном приеме лекарственных средств, которые, по имеющимся данным, сопровождаются удлинением интервала PR.

Почечная недостаточность

При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Режим дозирования, способы введения и применения»). При КК < 30 мл/мин применение препарата Эксалиеф® не рекомендовано вследствие недостаточного количества данных.

Печеночная недостаточность

Ввиду ограниченного количества клинических данных для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, у данной категории пациентов эсликарбазепина ацетат применяют с осторожностью. Вследствие отсутствия клинических данных не рекомендуется назначать эсликарбазепина ацетат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Эксалиеф® обладает низким или умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов могут возникать (особенно в начале лечения): головокружение, сонливость или нарушение зрения. Следует предупреждать пациентов о том, что вероятно нарушение физической и/или умственной способности управлять транспортным средством или механизмами и рекомендовать воздерживаться от подобной деятельности до установления влияния на нее приема препарата.