Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1.

Торговые наименования и формы выпуска

Интеленс: таблетки (25 мг, 100 мг, 200 мг)
Клесидра: таблетки (100 мг, 200 мг)
Равэртир: таблетки (25 мг, 100 мг, 200 мг)
Этравирин ПСК: таблетки, 200 мг

Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (EC₅₀) от 0,9 до 5,5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы М (подтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения EC₅₀ варьируют от 0,3 до 1,7 нмоль и от 11,5 до 21,7 нмоль соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений EC₅₀ от 5,7 до 7,2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИП). В дополнение этравирин демонстрирует кратное изменение EC₅₀ ≤ 3 против 60 % из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.

Резистентность

Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препарато;в. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (> 2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.

В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержа ие этравирин, были V108I, V179F, V179I, У181С и Y181I и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведенных с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, У181С и Н221У.

Перекрестная резистентность

Не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.

Показания к применению

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с массой тела не менее 30 кг, которые ранее получали антиретровирусные препараты.

Противопоказания

Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата
Дети с массой тела менее 30 кг (в связи с невозможностью осуществления режима дозирования)
Период грудного вскармливания
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью)
Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); противовирусные средства (комбинация элбасвир/гразопревир)

С осторожностью

Пожилые пациенты
Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)
Пациенты, одновременно инфицированнь1е вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью)
Не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином:
- ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин);
- ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир);
- маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром);
- комбинация типранавир/ритонавир: ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир);
- противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);
- противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин);
- антиагреганты (клопидогрел);
- противовирусные препараты (даклатасвир);
- лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами:
- амиодарон,
- бепридил,
- дизопирамид,
- флекаинид,
- лидокаин (системно),
- мексилетин,
- пропафенон,
- хинидин,
- дексаметазон (системно);
- циклоспорин, сиролимус, такролимус;
- рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы)

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ инфекции у беременных женщин и, как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин, должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.

Проникновение через плаценту наблюдалось у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плаценту у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.

Период грудного вскармливания

Этравирин выделяется с грудным молоком у человека.

В качестве общего правила матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. У крыс эффекта в отношении спаривания или фертильности при применении этравирина не наблюдалось.

Способ применения и дозы

Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат КЛЕСИДРА® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые:

внутрь по 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки после еды.

Дети и подростки (от 2 до 18 лет):

Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (с массой тела не менее 30 кг) см. таблицу ниже.
Препарат КЛЕСИДРА® следует принимать перорально после еды.

Рекомендованные дозы препарата КЛЕСИДРА® для педиатрических пациентов от 2 до 18лет

Масса тела	Доза	Таблетки
30 кг	По 200 мг 2 раза в сутки	2 таблетки 100 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка 200 мг 2 раза в сутки

Пропуск дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата КЛЕСИДРА® и вспомнил об этом не позже, чем через 6 часов после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное время.
Если прошло более 6 часов после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Если пациента вырвало в течение 4 часов после приема препарата, следует принять новую дозу препарата КЛЕСИДРА® как можно скорее после еды.
Если пациента вырвало более чем через 4 часа после приема препарата, ему не требуется принимать новую дозу до следующей запланированной.

Пожилые пациенты:

имеется ограниченная информация о лечении этравирином пациентов в возрасте> 65 лет, таким образом, применять препарат у этой группы пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени:

у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата КЛЕСИДРА® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.
Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек:

у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Дети (младше 2 лет):

Препарат КЛЕСИДРА® не должен применяться у детей младше 2 лет.
Доступные в настоящее время данные о применении у детей в возрасте от 1 до 2 лет, представленные в разделах «Побочное действие» и «Фармакологические свойства», свидетельствуют о том, что в данной группе пациентов польза не превышает риск.
Для детей младше 1 года нет доступных данных.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, такой как вода.
Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток КЛЕСИДРА®, могут измельчить их и размешать в стакане воды.
В этом случае последовательность действий следующая:
- поместить таблетку (таблетки) в 5 мл (1 чайная ложка) воды, или в количество воды, достаточное для полного покрытия таблетки;
- тщательно перемешать в течение около 1 минуты до тех пор, пока вода не станет выглядеть как молоко;
- если необходимо, можно добавить больше воды, до 30 мл (2 столовые ложки), апельсинового сока или молока (пациенты не должны помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко без предварительного растворения в воде);
- немедленно выпить содержимое стакана;
- для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой, апельсиновым соком или молоком и полностью выпивать содержимое.
Следует избегать использования тепло (больше 40 °С) воды и газированных напитков.
Рекомендуется принимать таблетки препарата КЛЕСИДРА®, растворенные в воде, до приема других антиретровирусных препаратов в жидкой форме, которые применяются совместно с препаратом КЛЕСИДРА®.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется системой цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут повышать клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата КЛЕСИДРА^® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может снижать клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата КЛЕСИДРА^® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19.

Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Совместное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или продлевать их терапевтические или побочные эффекты.

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп перечислены в таблице ниже. Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между этравирином и совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены ниже (повышение указано как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», отсутствие данных исследований как «н/о», доверительный интервал как «ДИ»),

Лекарственные препараты	Влияние на концентрации препаратов Соотношение средних наименьших квадратов (90% ДИ; 1,00=отсутствие эффекта)	Рекомендации по совместному применению
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ
Препараты антиретровирусной терапии
Нуклеотидные /нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	Диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) C_min н/о С_max ↔ 0,91 (0,58-1,42) Этравирин AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) C_min ↔ 1,05 (0,93-1,18) С_max ↔ 1,16 (1,02-1,32)	Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики диданозина и этравирина. Препарат КЛЕСИДРА^® и диданозин могут применяться без коррекции доз.
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки^b	Тенофовир AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) C_min ↑ 1,19 (1,13-1,26) С_max↑ 1,15 (1,04-1,27) Этравирин AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) C_min ↓ 0,82 (0,73-0,91) С_max ↓ 0,81 (0,75-0,88)	Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики тенофовира и этравирина. Препарат КЛЕСИДРА^® и тенофовир могут применяться без коррекции доз.
Другие НИОТ	Не изучалось, но не ожидается взаимодействий, учитывая основной почечный путь выведения других НИОТ (например, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина).	Этравирин может применяться с этими НИОТ без коррекции доз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз Невирапин Рилпивирин	Продемонстрировано, что комбинирование двух ННИОТ не приносит дополнительной пользы. При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® с эфавирензом или невирапином может наблюдаться значительное снижение концентрации этравирина в плазме и потеря терапевтического эффекта препарата КЛЕСИДРА^®. Совместное применение препарата КЛЕСИДРА^® и рилпивирина может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме и потере его терапевтического эффекта.	Препарат КЛЕСИДРА^® не рекомендуется применять совместно с другими ННИОТ.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, не бустированные (т.е. без совместного применения ритонавира или кобицистата в низкой дозе)
Индинавир	При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® с индинавиром может отмечаться значительное снижение концентрации индинавира в плазме и потеря его терапевтического эффекта.	Препарат КЛЕСИДРА^® не рекомендуется применять совместно с индинавиром.
Нелфинавир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается, что препарат КЛЕСИДРА^® повысит концентрацию нелфинавира в плазме.	Препарат КЛЕСИДРА^® не рекомендуется применять совместно с нелфинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром в низких дозах
Атазанавир/ ритонавир 300 / 100 мг 1 раз в сутки	Атазанавир AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) C_min ↓ 0,62 (0,55-0,71) С_max ↔ 0,97 (0,89-1,05) Этравирин AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) C_min ↑ 1,26 (1,12-1,42) С_max ↑ 1,30 (1,17-1,44)	Препарат КЛЕСИДРА^® и комбинация атазанавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки	Дарунавир AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) C_min ↔ 1,02 (0,90-1,17) С_max ↔ 1,11 (1,01-1,22) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) C_min ↓ 0,51 (0,44-0,61) С_max ↓ 0,68 (0,57-0,82)	Препарат КЛЕСИДРА^® и комбинация дарунавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Фосампренавир/ ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки	Ампренавир AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) C_min ↑ 1,77 (1,39-2,25) С_max ↑ 1,62 (1,47-1,79) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔ ^а С_max ↔ ^a	При совместном применении с препаратом КЛЕСИДРА^® может потребоваться снижение доз в комбинациях ампренавир/ритонавир и фосампренавир/ритонавир. Для снижения доз может рассматриваться применение раствора для приёма внутрь.
Лопинавир/ ритонавир (в таблетках) 400/100 мг 2 раза в сутки	Лопинавир AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) C_min ↓ 0,80 (0,73-0,88) С_max ↔ 0,89 (0,82-0,96) Этравирин AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) C_min ↓ 0,55 (0,49-0,62) С_max ↓ 0,70 (0,64-0,78)	Препарат КЛЕСИДРА^® и комбинация лопинавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Саквинавир/ ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки	Саквинавир AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) C_min ↓ 0,80 (0,46-1,38) С_max ↔ 1,00 (0,70-1,42) Этравирин AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) C_min ↓ 0,71 (0,58-0,87) С_max ↓ 0,63 (0,53-0,75)	Препарат КЛЕСИДРА^® и комбинация саквинавир/ ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Типранавир/ ритонавир 500/200 мг 2 раза в сутки	Типранавир AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) C_min ↑ 1,24 (0,96-1,59) С_max ↑ 1,14 (1,02-1,27) Этравирин AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) C_min ↓ 0,18 (0,13-0,25) С_max ↓ 0,29 (0,22-0,40)	Не рекомендуется совместно применять комбинацию типранавир/ритонавир и препарат КЛЕСИДРА^®.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные кобицистатом
Атазанавир/кобицистат Дарунавир/кобицистат	Взаимодействия не изучались. При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® с комбинацией атазанавир/кобицистат или комбинацией дарунавир/кобицистат может снижаться концентрация ингибитора протеазы и/или кобицистата в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Не рекомендуется совместное применение препарата КЛЕСИДРА^® с комбинацией атазанавир/кобицистат или комбинацией дарунавир/кобицистат.
Блокаторы CCR5 рецепторов
Маравирок 300 мг 2 раза в день	Маравирок AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) C_min ↓ 0,61 (0,53-0,71) С_max ↓ 0,40 (0,28-0,57) Этравирин AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) C_min ↔ 1,08 (0,98-1,19) С_max ↔ 1,05 (0,95-1,17)	Рекомендованная доза маравирока при совместном применении с препаратом КЛЕСИДРА^® в присутствии мощных ингибиторов протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением комбинации фосампренавир/ ритонавир, применять которые в комбинации с маравироком не рекомендуется. Коррекция дозы препарата КЛЕСИДРА^® не требуется.
Маравирок/ дарунавир/ ритонавир 150/600/100 мг 2 раза в сутки	Маравирок* AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) C_min ↑ 5,27 (4,51-6,15) С_max ↑ 1,77 (1,20-2,60) * По сравнению с маравироком 150 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы слияния
Энфувиртид 90 мг 2 раза в сутки	Этравирин* AUC ↔^а С_0h ↔^а Концентрация энфувиртида не изучалась, влияния не ожидается. * По данным анализа популяционной фармакокинетики.	При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® и энфувиртида взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы интегралы ВИЧ
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки	Долутегравир AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) C_min ↓ 0,12 (0,09-0,16) С_max ↓ 0,48 (0,43-0,54) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔^а С_max ↔^a	Этравирин значительно снижает концентрации долутегравира в плазме. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижалось посредством совместного применения комбинаций дарунавир/ ритонавир или лопинавир/ ритонавир, и предполагается, что оно также может снижаться под воздействием комбинации атазанавир/ритонавир. Препарат КЛЕСИДРА^® можно применять в комбинации с долутегравиром только в случае одновременного применения комбинаций: атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Такие комбинации можно использовать без коррекции дозы.
Долутегравир + дарунавир/ ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 600/100 мг 2 раза в сутки	Долутегравир AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81) C_min ↓ 0,63 (0,52-0,77) С_max ↓ 0,88 (0,78-1,00) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔^а С_max ↔^а
Долутегравир + лопинавир/ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400/100 мг 2 раза в сутки	Долутегравир AUC ↔ 1,11 (1,02-1,20) C_min↑ 1,28 (1,13-1,45) C_max ↔ 1,07 (1,02-1,13) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔^а ^аС_max ↔^а
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки	Ралтегравир AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) C_min ↓ 0,66 (0,34-1,26) С_max ↓ 0,89 (0,68-1,15) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16) C_min ↔ 1,17 (1,10-1,26) С_max ↔ 1,04 (0,97-1,12)	Препарат КЛЕСИДРА^® и ралтегравир могут применяться без коррекции доз.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин 0,5 мг однократно	Дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) C_min н/о С_max↑ 1,19 (0,96-1,49)	Препарат КЛЕСИДРА^® и дигоксин могут применяться без коррекции доз. Рекомендуется наблюдать за концентрацией дигоксина при одновременном применении с препаратом КЛЕСИДРА^®.
Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Хинидин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат КЛЕСИДРА^® будет снижать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме.	Требуется соблюдать осторожность; по мере возможности рекомендуется наблюдать за концентрациями антиаритмических препаратов при совместном применении с препаратом КЛЕСИДРА^®.
АНТИБИОТИКИ
Азитромицин	Взаимодействие не изучалось. Учитывая путь выведения азитромицина с желчью, не предполагается лекарственных взаимодействий между азитромицином и препаратом КЛЕСИДРА^®.	Препарат КЛЕСИДРА^® и азитромицин могут применяться без коррекции доз.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	Кларитромицин AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) C_min ↓ 0,47 (0,38-0,57) С_max ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-гидрокси-кларитромицин AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) C_min ↔ 1,05 (0,90-1,22) С_max 11,33 (1,13-1,56) Этравирин AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) C_min ↑ 1,46 (1,36-1,58) С_max ↑ 1,46 (1,38-1,56)	Концентрация кларитромицина в плазме снижалась под воздействием этравирина; однако, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала. Поскольку 14-гидрокси-кларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена; следовательно, для лечения MAC необходимо рассмотреть альтернативные кларитромицину препараты.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат КЛЕСИДРА^®, будет повышать концентрацию варфарина в плазме	При совместном применении варфарина и препарата КЛЕСИДРА^® рекомендуется наблюдать за международным нормализованным отношением (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию этравирина в плазме.	Комбинация не рекомендуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол 200 мг однократно утром	Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) C_min ↔ 0,91 (0,84-0,98) C_max ↔ 0,92 (0,85-1,00) Этравирин AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00) C_min↑ 2,09 (1,90-2,31) С_max ↑ 1,75 (1,60-1,91)	Препарат КЛЕСИДРА^® и флуконазол могут применяться без коррекции доз.
Итраконазол Кетоконазол Позаконазол	Взаимодействие не изучалось. Позаконазол, мощный ингибитор CYP3A4, может повышать концентрацию этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол являются мощными ингибиторами, а также субстратами, CYP3A4. Совместное системное применение итраконазола или кетоконазола и этравирина может повышать концентрацию этравирина в плазме. В то же время концентрация итраконазола или кетоконазола в плазме может снижаться под воздействием препарата КЛЕСИДРА^®.	Препарат КЛЕСИДРА^® и эти противогрибковые средства могут применяться без коррекции доз.
Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки	Вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) C_min ↑ 1,23 (0,87-1,75) С_max ↓ 0,95 (0,75-1,21) Этравирин AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) C_min ↑ 1,52 (1,41-1,64) С_max ↑ 1,26 (1,16-1,38)	Препарат КЛЕСИДРА^® и вориконазол могут применяться без коррекции доз.
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ
Артеметер / люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	Артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) C_min ↓ 4 0,82 (0,67-1,01) С_max ↓ 0,72 (0,55-0,94) Дигидроартемизинин AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) C_min ↓ 0,83 (0,71-0,97) С_max ↓ 0,84 (0,71-0,99) Люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) C_min ↔ 0,97 (0,83-1,15) С_max ↔ 1,07 (0,94-1,23) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) C_min↔ 1,08 (1,04-1,14) С_max ↔ 1,11 (1,06-1,17)	При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® и комбинации артеметер/ люмефантрин требуется тщательное наблюдение за ответом на противомалярийную терапию, поскольку значительное снижение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина в плазме, может приводить к снижению противомалярийной эффективности. Коррекции дозы препарата КЛЕСИДРА^® не требуется.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Рифампицин и рифапентин могут снижать концентрацию этравирина в плазме. Этравирин следует применять в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Совместное применение рифампицина и бустированных ингибиторов протеазы противопоказано.	Комбинация не рекомендуется.
Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки	При совместном применении с бустированным ингибитором протеазы: исследование лекарственных взаимодействий не проводилось. Согласно историческим данным можно ожидать снижения концентрации этравирина в плазме, а также повышения концентрации рифабутина и особенно 25-О-дезацетилрифабутина в плазме. Без совместного .применения с бустированным ингибитором протеазы (что не является рекомендованным показанием к применению этравирина): Рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) C_min ↓ 0,76 (0,66-0,87) С_max 4 0,90 (0,78-1,03) 25-0-дезацетилрифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) C_min ↓ 0,78 (0,70-0,87) С_max ↓ 0,85 (0,72-1,00) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) C_min ↓ 0,65 (0,56-0,74) С_max ↓ 0,63 (0,53-0,74)	Комбинацию препарата КЛЕСИДРА^® с бустированным ингибитором протеазы и рифабутином следует применять с осторожностью, учитывая риск снижения концентрации этравирина и повышения концентрации рифабутина и 25-О-дезацетилрифабутина в плазме. Рекомендуется тщательное наблюдение за вирусологическим ответом и связанными с рифабутином нежелательными реакциями. Следует изучить информацию о применяемом бустированном ингибиторе протеазы, чтобы правильно скорректировать дозу рифабутина.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Диазепам	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет повышать концентрацию диазепама в плазме.	Следует рассмотреть альтернативу диазепаму.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Дексаметазон (системно)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что дексаметазон будет снижать концентрацию этравирина в плазме.	Дексаметазон (системно) следует применять с осторожностью или рассмотреть альтернативные препараты, особенно для длительного применения.
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол 0,035 мг 1 раз в сутки Норэтиндрон 1 мг 1 раз в сутки	Этинилэстрадиол AUC ↑ 1,22(1,13-1,31) C_min ↔ 1,09(1,01-1,18) С_max ↑ 1,33 (1,21-1,46) Норэтиндрон AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99) C_min ↓ 0,78 (0,68-0,90) С_max ↔ 1,05 (0,98-1,12) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔^а С_max ↔^а	Комбинация контрацептивов на основе эстрогенов и/или прогестерона и препарата КЛЕСИДРА^® может применяться без коррекции ДОЗ.
ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С
Рибавирин	Взаимодействие не изучалось, но не ожидается лекарственных взаимодействий, учитывая почечный путь выведения рибавирина.	Комбинация препарата КЛЕСИДРА^® и рибавирина может применяться без коррекции доз.
Даклатасвир	Взаимодействие не изучалось. При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® и даклатасвира возможно снижение концентрации даклатасвира.	Совместное применение препарата КЛЕСИДРА^® и даклатасвира не рекомендуется.
Элбасвир/гразопревир	Взаимодействие не изучалось. При совместном применении препарата КЛЕСИДРА^® и комбинации элбасвир/гразопревир может снижаться концентрация элбасвира и гразопревира, приводя к снижению их терапевтического эффекта.	Совместное применение противопоказано.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препараты зверобоя будут снижать концентрацию этравирина в плазме.	Комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки	Аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) C_min н/о С_max ↑ 1,04 (0,84-1,30) 2-гидрокси-аторвастатин AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) C_min н/о С_max ↑ 1,76 (1,60-1,94) Этравирин AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) C_min ↔ 1,10 (1,02-1,19) С_max ↔ 0,97 (0,93-1,02)	Комбинация препарата КЛЕСИДРА^® и аторвастатина может применяться без коррекции доз, но может потребоваться изменение дозы аторвастатина в зависимости от клинического ответа.
Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин	Взаимодействие не изучалось. Не ожидается взаимодействий между правастатином и препаратом КЛЕСИДРА^®. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, и при совместном применении с препаратом КЛЕСИДРА^® концентрация этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может снизиться. Флувастатин и розувастатин метаболизируются CYP2C9 и при совместном применении с этравирином концентрация указанных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может повыситься.	Может потребоваться коррекция доз указанных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
БЛОКАТОРЫ H₂-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	Этравирин AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) C_min н/о С_max ↓ 0,94 (0,75-1,17)	Препарат КЛЕСИДРА^® может применяться с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции доз.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет снижать концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме.	Следует соблюдать осторожность при совместном применении с системными иммуносупрессантами, т.к. при совместном применении с препаратом КЛЕСИДРА^® возможно изменение концентраций циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон в индивидуальной дозе, варьирующей от 60 мг до 130 мг 1 раз в сутки.	R(-) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) C_min ↔ 1,10 (1,02-1,19) С_max ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) С_min ↔ 0,89 (0,81-0,98) С_max ↔ 0,89 (0,83-0,97) Этравирин AUC ↔^а C_min ↔^а C_max ↔^а	По данным клинического статуса, во время и после совместного применения с препаратом КЛЕСИДРА^®, изменение дозы метадона не требовалось.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИПА 5 (ФДЭ-5)
Силденафил 50 мг однократно Тадалафил Варденафил	Силденафил AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) C_min н/о С_max ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-десметилсилденафил AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) C_min н/о С_max ↓ 0,75 (0,59-0,96)	При совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 и препарата КЛЕСИДРА^® для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5.
АНТИАГРЕГАНТЫ
Клопидогрел	По данным in vitro, этравирин ингибирует CYP2C19. Таким образом, этравирин может ингибировать трансформацию клопидогрела в его активный метаболит, ингибируя CYP2C19 in vivo. Клиническая значимость данного взаимодействия не продемонстрирована.	В качестве меры предосторожности совместное применение этравирина и клопидогрела не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки	Этравирин AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) C_min н/о С_max ↑ 1,17 (0,96-1,43)	Препарат КЛЕСИДРА^® может применяться с ингибиторами протонной помпы без коррекции доз.
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС)
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	Пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) C_min ↓ 0,87 (0,75-1,02) С_max ↔ 1,06 (0,95-1,20) Этравирин AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10) C_min ↔ 1,07 (0,98-1,17) С_max ↔ 1,05 (0,96-1,15)	Препарат КЛЕСИДРА^® может применяться с пароксетином без коррекции доз.

^a Сравнение основано на данных исторического контроля.

^b Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Примечание: в исследованиях лекарственных взаимодействий использовались различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, которые приводили к одинаковой концентрации этравирина в плазме и, следовательно, взаимодействия, релевантные для одной лекарственной формы, релевантны для других.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особые указания

Несмотря на полученное подтверждение эффективного подавления вирусной инфекции при проведении АРТ, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во избежание передачи инфекции половым путем следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.

Препарат КЛЕСИДРА® следует оптимально применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении конкретного типа вируса, имеющегося у пациента. Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или _более мутаций из нижеперечисленных: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/N и G190A/S.

Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.

При применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком какие-либо данные, выходящие за рамки данных о взаимодействиях между лекарственными средствами, отсутствуют.

Реакции со стороны кожи тяжелой степени и реакции гиперчувствительности

При применении этравирина отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны кожи. В клинических исследованиях отмечались редкие сообщения о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и мультиформной эритемы (с частотой < 0,1 %). При развитии тяжелых реакций со стороны кожи терапию препаратом КЛЕСИДРА® следует отменить.

Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у пациентов с реакциями со стороны кожи при применении ННИОТ в анамнезе, в особенности если эти реакции носили тяжелый характер. При применении этравирина отмечались случаи тяжелых реакций гиперчувствительности, включая DRЕSS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях — со смертельными исходами. DRЕSS-синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая, но не ограничиваясь: тяжелая сыпь,

либо сыпь с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, очаги поражения ротовой полости, конъюнктивит, гепатит и эозинофилия). Как правило, он развивается примерно через 3-6 недель, а исход в большинстве случаев носит благоприятный характер при условии отмены лечения и начала терапии кортикостероидами. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакций гиперчувствительности. При диагностике реакций гиперчувствительности во время терапии препаратом КЛЕСИДРА® необходимо немедленно ее отменить.

Задержка в отмене препарата КЛЕСИДРА® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Пациентам, прекратившим терапию препаратом КЛЕСИДРА® в связи с реакциями гиперчувствительности, возобновлять ее не следует.

Сыпь

При применении этравирина описаны случаи возникновения сыпи. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. При назначении препарата КЛЕСИДРА® женщинам следует помнить о более высокой частоте развития сыпи у женщин.

Дети

Для детей, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетки могут быть растворены в жидкости. Такую возможность следует рассматривать только в том случае, если ребенок скорее всего сможет принять полную дозу таблеток, растворенных в жидкости. Важность приема полной дозы должна быть обозначена как для ребенка, для лица, осуществляющего за ним уход, чтобы избежать слишком низкой экспозиции и снижения вирусологического ответа. В случае сомнения в том, что ребенок примет полную дозу таблеток, растворенных в жидкости, следует рассмотреть терапию другим антиретровирусным препаратом.

Пожилые пациенты

Опыт применения этравирина у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию этравирином. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.

Беременность

Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным, которым требуется сопутствующая лекарственная терапия, либо имеющим сопутствующие заболевания, в связи с которыми может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью, а также обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Возможны эффекты в отношении экспозиции несвязанного препарата (что не изучено) и, таким образом, следует соблюдать осторожность у пациентов с умеренным нарушением функции печени средней степени тяжести. Применение этравирина не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем назначение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале- Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С

Следует соблюдать осторожность при применении препарата КЛЕСИДРА® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. Нельзя исключить потенциальную возможность увеличения риска повышения уровня печеночных ферментов.

Масса тела и метаболические показатели

При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Данные изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было получено подтверждение влияния терапии на концентрацию липидов, в то время как доказательства связи между применением какого-либо определенного препарата и увеличением массы тела отсутствуют. Для мониторинга концентраций липидов и глюкозы в плазме крови рекомендуется использовать утвержденные руководства по терапии ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний {таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76 % снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) этравирина), что может существенно изменить вирусологический ответ на терапию этравирином. Одновременный прием этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Этравирин оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований влияния этравирина на способность управлять транспортными средствами и работать ·с механизмами не проводилось. Нежелательные реакции, такие как сонливость и головокружение, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, должны быть приняты во внимание при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Информация для данной стать взята из инструкции к препарату этравирина — Клесидра, таблетки

Этравирин

Этравирин

Материалы статьи

Документы:

Информация:

Техподдержка:

Реквизиты:

Этравирин

Материалы статьи