Антагонист рецепторов ангиотензина II
Торговые наименования и формы выпуска
- Канарб таблетки, покрытые пленочной оболочкой (60 мг, 120 мг)
Механизм действия
Фимасартан является непептидным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1) для приема внутрь.
Ангиотензин II — ключевое эффекторное соединение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет важную роль в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает артериальное давление, за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения общего периферического сопротивления сосудов, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения циркулирующего объема крови. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в том числе и неблагоприятные, опосредуются АТ1-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с АТ1-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). При изучении различных моделей животных, фимасартан после однократного или повторного перорального и внутривенного введения эффективно и дозозависимо снижал артериальное давление.
В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг, он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности ангиотензинпревращающего фермента и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сутки. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6-8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней).
Показания к применению
- Артериальная гипертензия 1 и 2 степени.
Противопоказания
- пациенты с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата;
- беременные женщины и женщины в период грудного вскармливания, планирующие беременность женщины (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
- пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствует опыт применения препарата у этой популяции пациентов);
- средне-тяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- пациенты с обструкцией желчевыводящих путей;
- одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,7Зм2 площади поверхности тела);
- Пациенты с диабетической нефропатией, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- пациенты с генетическими нарушениями, такими как непереносимость галактозы, врождённая недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет.
С осторожностью
Следует соблюдать особые меры предосторожности при применении фимасартана у пациентов со следующими состояниями/заболеваниями:
- Снижение объема циркулирующей жидкости или солевое истощение: у этих пациентов (например, пациентов, получающих высокие дозы диуретиков) с активированной РААС может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия в начале терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Такие пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.
- Почечная недостаточность: у пациентов с повышенной чувствительностью к ингибированию РААС могут наблюдаться изменения функции почек. Применение иАПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II может сопровождаться развитием олигурии, прогрессирующей уремии и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью или летальным исходом у пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, IV функциональный класс по классификации NУНА).
- Реноваскулярная гипертензия: у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии наблюдается повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности на фоне приема лекарственных препаратов, влияющих на РААС, таких как фимасартан (см. раздел «Особые указания»).
- Как и в случае применения других вазодилататоров, необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со стенозом аортального или митрального клапана, обструктивной или гипертрофической кардиомиопатией.
- Первичный гиперальдостеронизм: применение лекарственных средств, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, как правило, не эффективно. Поэтому назначать фимасратан таким пациентам не рекомендуется.
- Гиперкалиемия.
- Пожилой возраст.
- Одновременное применение препаратов лития.
- Ишемическая болезнь сердца.
- Цереброваскулярная болезнь.
Применение при беременности и в период лактации
Беременные женщины
Применение препарата Канарб при беременности противопоказано.
Лекарственные препараты, которые оказывают прямое действие на РААС, могут вызывать заболевания и гибель плода и новорожденного в случае терапии препаратом беременной женщины. Применение лекарственных препаратов, оказывающих прямое действие на РААС, во втором и третьем триместрах беременности было ассоциировано с вредным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие гипотензии, неонатальной гипоплазии костей черепа, анурией, обратимой и необратимой почечной недостаточностью и летальными исходами. Также было описано маловодие, предположительно, как результат ухудшения функции почек плода. Маловодие было ассоциировано с развитием контрактур конечностей у плода, деформацией костей лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того отмечались случаи недоношенности, задержки внутриутробного развития плода и открытого артериального протока, хотя не ясно, были ли эти нарушения вызваны воздействием лекарственного препарата.
Применение препарата Канарб противопоказано у женщин, планирующих беременность. В случае наступления беременности фимасартан необходимо как можно скорее отменить. Такие нежелательные явления, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия, ограниченного первым триместром. Следует информировать об этом женщину, получающую антагонист рецептора ангиотензина II в течение только первого триместра беременности. Тем не менее, при наступлении беременности врач должен как можно скорее отменить препарат. Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию антагонистов рецептора ангиотензина II, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
В период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли фимасартан с грудным молоком женщин, но было выявлено, что фимасартан выделяется с молоком лактирующих крыс. Поэтому кормящим матерям не рекомендуется применение фимасартана. Необходимо принять решение, следует ли прекратить кормление грудью или отменить фимасартан, учитывая важность терапии препаратом для матери.
Способ применения и дозы
- Рекомендуемая начальная доза фимасартана составляет 60 мг один раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи.
- Если артериальное давление не удается адекватно контролировать на фоне применения препарата в дозе 60 мг, доза фимасартана может быть увеличена до 120 мг один раз в сутки.
- По возможности рекомендуется принимать фимасартан в одно и то же время дня (например, утром).
- Антигипертензивный эффект фимасартана в основном развивается в течение 2 недель, максимальное снижение достигается обычно через 8 — 12 недель терапии.
- Эффективность применения препарата Канарб в течение более чем 24 недель не была изучена в клинических исследованиях.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
В исследовании для сравнения фармакокинетики у пожилых здоровых добровольцев в возрасте 65 лет или старше и у молодых добровольцев, AUC фимасартана у пациентов старшего возраста увеличивалась на 69 %. Однако, различий по эффективности и безопасности между пожилыми и более молодыми пациентами при сравнении 21 пожилых пациентов (≥65 лет, 9,3 %) из 226 пациентов, получавших фимасартан в клинических исследованиях фазы III, выявлено не было. Поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов (возраст65 лет) не требуется, хотя нельзя исключить несколько большую восприимчивость у некоторых пожилых пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 80 мл/мин) начальная коррекции дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза составляет 30 мг один раз в сутки, суточная доза препарата не должна превышать 60 мг. При назначении дозы 30 мг фимасартана следует принимать ½ часть таблетки 60 мг, разделив ее по линии разлома.
Пациентам с почечной недостаточностью, принимающих алискирен, также пациентам, которым проводится гемодиализ, препарат не показан (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью начальная коррекция дозы препарата не требуется. Применение фимасартана не рекомендуется у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
Пациенты детского возраста
Эффективность и безопасность фимасартана у пациентов в возрасте 18 лет или менее не установлены.
Пациенты со сниженным внутрисосудистым объемом циркулирующей жидкости (например, пациенты, получающие высокие дозы диуретиков)
Для пациентов с повышенным риском гипотензии, например, вследствие уменьшения внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости, рекомендуемая начальная доза препарата составляет 30 мг один раз в сутки (см. раздел «С осторожностью»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Калийсберегающие диуретики и содержащие калий препараты.
При одновременном применении фимасартана, как и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий и лекарственных препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.
Снижение артериального давления при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением артериального давления вследствие уменьшения внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости (см. разделы «С осторожностью» и «Способ применения и дозы»).
Препараты лития.
Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с иАПФ. В случае комбинированного применения препаратов лития с антагонистами рецептора ангиотензина II такие реакции наблюдались очень редко. Хотя одновременное применение фимасартана с препаратами лития обычно не рекомендуется, при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
При одновременном применении НПВП (например, ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сут) с антагонистами рецепторов ангиотензина II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором циклооксигеназы у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, у пациентов с дегидратацией и у пожилых пациентов с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции (включая развитие острой почечной недостаточности, хотя и обратимое). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВП, особенно, у пожилых пациентов. В этих случаях необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.
Гидрохлоротиазид.
При одновременном применении фимасартана и гидрохлоротиазида существенного фармакокинетического лекарственного взаимодействия не наблюдалось.
Амлодипин.
При одновременном применении фимасартана и амлодипина существенного фармакокинетического лекарственного взаимодействия не наблюдалось.
Кетоконазол.
Уровень системного воздействия фимасартана, определенный по площади под кривой «концентрация — время» (AUC). на фоне сопутствующего применения кетоконазола повышался приблизительно в два раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.
Рифампицин или другие ингибиторы белков-переносчиков органических анионов (ОАТР1В1, ОАТ1).
Фимасартан не является субстратом для системы переноса АВС, но является субстратом для переносчиков ОАT1 и OAPT1В1. При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитором ОАТР1В1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4,6 раза. Поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика ОАTP1B1 (например, циклоспорином), также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.
Варфарин.
Одновременное применение фимасартана существенно не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.
Аторвастатин.
Одновременное применение фимасартана не влияло на AUC аторвастатина и его активных метаболитов. Cmax аторвастатина и его активных метаболитов в плазме повышались в 1,9 и 2,5 раза, соответственно. Данных о клинической значимости этого взаимодействия нет.
Дигоксин.
Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения Cmax дигоксина на 30%. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.
Другие антагонисты рецепторов ангиотензина, иАПФ или алискирен.
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина II, и АПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в том числе, острой почечной недостаточности), чем в случае монотералии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м2 площади поверхности тела). Не рекомендуется одновременно применять иАПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения иАПФ и фимасартана следует избегать (см. раздел «Противопоказания»).
Другие случаи лекарстветюго взаимодействия.
Фимасартан не ингибирует и не индуцирует ферменты системы СУР450.
Особые указания
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса:
у пациентов с уменьшением объема циркулирующей жидкости или солевым истощением (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, соблюдающих диету с ограниченным употреблением соли, у пациентов с диареей или рвотой) может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно, в случае начала терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Уменьшение внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости или солевое истощение должны быть скорректированы до начала терапии фимасартаном, либо необходимо начинать терапию с более низкой дозы с последующим ее увеличением. При этом требуется тщательный мониторинг состояния пациентов.
При возникновении симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, начать инфузионную терапию. Прием фимасартана может быть возобновлен после стабилизации артериального давления.
Гиперкалиемия:
лекарственные препараты, которые оказывают влияние на РААС, могут вызвать гиперкалиемию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью. В случае применения фимасартана у этих пациентов рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия крови.
Реноваскулярная гипертензия:
у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией были отмечены случаи повышения уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке на фоне применения антагонистов рецептора ангиотензина II, таких как фимасартан. Хотя, собственно фимасартан не применялся у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией, в случае такого применения могут возникнуть подобные эффекты.
Двойное ингибирование РААС:
при приеме лекарственных препаратов, ингибирующих РААС систему, особенно в случае одновременного их применения с препаратами, которые также могут влиять на РААС, возможно изменение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности у пациентов с повышенной чувствительностью к этим препаратам. Поэтому, двойное ингибирование РААС, т.е., одновременное применение антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента обычно не рекомендуется. Однако в случае необходимости подобная терапия может проводиться у ряда пациентов после подтверждения ее безопасности.
На фоне терапии фимасартаном может возникнуть транзиторная симптоматическая артериальная гипотензия (например, шок, потеря сознания, одышка). При появлении этих симптомов следует отменить препарат и начать необходимую симптоматическую терапию.
Артериальная гипотензия может также развиться у пациентов, получающих антагонист рецептора ангиотензина II во время анестезии (наркоза) и оперативных вмешательств за счет ингибирования РААС. В очень редких случаях может развиться тяжелая артериальная гипотензия, требующая инфузионной терапии и применения вазопрессоров.
Как и в случае применения других гипотензивных препаратов, выраженное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемией сосудов головного мозга может ухудшить течение основного заболевания. При лечении этой популяции пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.
Отсутствует опыт применения препарата Канарб у пациентов после трансплантации почки.
У пациентов негроидной расы отмечается снижение антигипертензивной эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние фимасартана на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако, иногда на фоне применения гипотензивных препаратов могут возникнуть сонливость и головокружение, поэтому пациентов, принимающих фимасартан, необходимо предупредить о существовании такого риска.
Информация для данной статьи взята из инструкции к препарату Канарб