• Фосапрепитант, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 150 мг
• Фосапрепитант ПСК, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг
• Фосапрепитант-Тева, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 150 мг
• Эменд В/В, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг

Фосапрепитант является пролекарством апрепитанта — селективного высокоаффинного антагониста рецепторов нейрокинина-1 (NК₁) субстанции Р. Изотопные анализы показали, что избирательность связывания апрепитанта с NК₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортерами, ионными каналами и участками связывания, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NК₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NК₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагониста 5-НТз-рецепторов ондансетрона и глюкокортикостероида дексаметазона.

Фосапрепитант в сочетании с другими противорвотными средствами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметоrенной или умеренно эметоrенной противоопухолевой химиотерапией.

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому из компонентов препарата;
• Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9-ти баллов по шкале Чайлд-Пью);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента СУР3А4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента СУР3А4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент СУР3А4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, анафилаксия, анафилактический шок, которые возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти аллергические реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузии препарата пациентам, у которых были данные аллергические реакции.

Сообщаюсь о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта (см. Побочное действие). Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Лактазная недостаточность, непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции лактозы/изомальтозы (в связи с тем, что в состав препарата входит лактоза).

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания.

Применение препарата при беременности противопоказано.

В исследованиях у животных не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития плода. Апрепитант выделяется с молоком у крыс после внутривенного введения фосапрепитанта, а также после перорального приема апрепитанта.

Данные о выделении препарата с грудным молоком человека отсутствуют.

Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.

• Фосапрепитант применяют в 1-ый день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут примерно за 30 минут до проведения химиотерапии.
• Фосапрепитант следует применять совместно с кортикостероидами и 5-НТз-антагонистами.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высокоэметогенной противоопухолевой химиотерапии:

* Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1-ый день и утром во 2-ой, 3-ий и 4-ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3-го и 4-го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии:

*Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1-ый день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом возможного лекарственного взаимодействия.

Приготовление раствора для инфузии фосапрепитанта, 150 мг

1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор направлять по стенке флакона). Осторожно вращать флакон (не встряхивать!).
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузий или флакон, содержащий 145 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Раствор для инфузии необходимо осмотреть перед введением на наличие осадка или изменения цвета.

Полученный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).

Все лекарственные препараты для парентерального введения следует тщательно осматривать перед применением на предмет наличия механических включений и изменения окраски во всех случаях, когда это позволяют выполнить свойства раствора и материал контейнера.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са2+, Mg2+), в том числе с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом. Фосапрепитант нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.

Дополнительная информация о совместном приеме препарата с кортикостероидами изложена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

При назначении фосапрепитанта в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также индекса массы тела (ИМТ).

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для перорального приема и исследований совместного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента СУР3А4. Апрепитант также является индуктором изофермента СУР2С9.

При однократном приеме фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором изофермента СУР3А4 и не вызывает индукцию изофермента СУР3А4. Предполагается, что фосапрепитант 150 мг будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента СУР2С9 по сравнению с приемом апрепитанта перорально.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4, а фосапрепитант является слабым ингибитором изофермента СУРЗА4, при одновременном приеме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента СУРЗА4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента СУРЗА4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (См. Противопоказания).

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S (-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментам СУР2С9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментам СУР2С9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно, ввиду того что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта при пероральном приеме с дигоксином.

Антагонисты 5-НТ3:

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант, при приеме 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5НТз-рецепторов- ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды:

1. Дексаметазон:
   • При совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1-ый, 2-ой и 3-ий дни, введение фосапрепитанта в 1-ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-ый и 2-ой дни.
   • Стандартная доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1-ый день) должна быть снижена в 1-ый и 2-ой дни приблизительно на 50 о/о для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1-ый день (см. «Способ применения и дозы»).
2. Метилпреднизолон:
   • При одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни было отмечено увеличение AИC метилпреднизолона, субстрата изофермента СУРЗА4, в 1,3 раза в день 1 и в 2,5 раза в 3-ий день, при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-ый день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-ой и 3-ий дни.

Химиотерапевтические препараты:

В клинических исследованиях, после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента СУРЗА4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении этих и других химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом происходит при участии изофермента СУРЗА4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможной нежелательной реакции ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел:

В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин:

В отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

Иммунодепрессанты:

После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение двух дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизируемых СУРЗА4 (таких как циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус), с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга Терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день приема и на следующий день после приема лекарственного фосапрепитанта.

Варфарин:

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-ий день при пероральном приеме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента СУР2С9) на 34 %, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14 % (МНО) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид:

Апрепитант при пероральном приеме в дозе 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2- ой и 3-ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента СУР2С9) на 23 % в 4-ый день, на 28 % в 8-ой день и на 15 % в 15-ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального приема апрепитанта и в 4-ый, и в 8-ой, и в 15-ый дни.

Пероральные контрацептивы:

При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норетиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43 % и уменьшение AИC норетиндрона на 8 %.

В другом исследовании, однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1 по 21 дни сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приема по схеме — 125 мг на 8-ой день и 80 мг/день на 9-ый и 10-ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8-ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8-ой день и 8 мг/день на 9, 1О, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19 % на 10-ый день и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64 % с 9-ro по 21-ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приеме на AUC норетиндрона на 10-ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норетиндрона до 60 % с 9-го по 21-ый дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам:

При одновременном приеме фосапрепитанта в дозе 150 мг внутривенно в 1-ый день вместе с мидазоламом однократно перорально 2 мг в 1-ый и 4-ый дни наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1,8 раз в 1-ый день и отсутствие влияния в 4-ый день. Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента СУР3А4, так как применение его в однократной дозе в 1-ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента СУР3А4, наблюдаемых на 4-ый день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента СУРЗА4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента СУРЗА4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, с кетоконазолом); но одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Апрепитант является субстратом изофермента СУРЗА4; вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению его эффективности.

Кетоконазол:

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-ый день 10-дневной схемы лечения кетоконазола (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента СУРЗА4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента СУРЗА4.

Рифампицин:

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-ый день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента СУРЗА4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента СУРЗА4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем:

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AИC дилтиазема в 1,4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм рт. ст. при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм рт. ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм рт. ст. при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм рт. ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR, по сравнению с изменением данных показателей при приеме только дилтиазема.

В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах и дилтиазема в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Пароксетин:

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25 % и Сmах приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

Применение у пожилых пациентов

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у пациентов сумеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности

Данные о применении препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с1ЯЖелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у данных групп пациентов.

СУРЗА4 взаимодействия

Фосапрепитант должен использоваться с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первично метаболизированные посредством СУРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.

Совместное применение с варфарином (субстрат СУР2С9)

У пациентов на постоянной терапии варфарином МНО следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Совместное применение с гормональными контрацептивами

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы конрацепции во время и в течение 2 месяцев после приема фосапрепитанта (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения при использовании фосапрепитанта (см. Побочное действие). Большинство серьезных реакций в месте введения, включая развитие тромбофлебитов и васкулитов, было описано при сопутствующей химиотерапии препаратами с кожно-нарывным действием (например, основанной на антрациклине), в особенности в связи с экстравазацией. Также были получены сообщения о развитии некроза у некоторых пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию препаратами с кожно-нарывным действием.

Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде внутривенной инфузии (см. Способ применения и дозы). Фосапрепитант нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.

Исследования о влиянии фосапрепитанта на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные эффекты, связанные с использованием фосапрепитанта, могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными (см. Побочное действие).