• Рукобиа: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг

Фостемсавир представляет собой пролекарственный препарат без значительной противовирусной активности, который гидролизуется до активной формы – темсавира – при расщеплении фосфонооксиметильной группы in vivo (см. раздел 5.2). Темсавир связывается непосредственно с субъединицей gp120 внутри гликопротеина оболочки ВИЧ-1 gp160 и избирательно ингибирует взаимодействие между вирусом и клеточным рецептором CD4, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетки организма хозяина и их инфицирование.

Препарат Рукобиа показан к применению у взрослых для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-ого типа (ВИЧ-1) с множественной лекарственной резистентностью, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в ситуациях, когда невозможно подобрать иной режим супрессивной противовирусной терапии в связи с резистентностью, непереносимостью или по соображениям безопасности.

• Гиперчувствительность к фостемсавиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Препарат Рукобиа противопоказан в комбинации с сильными индукторами CYP3A, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид, рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (см. раздел 4.5).

Беременность

Данные по применению фостемсавира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременностей).

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в виде репродуктивной токсичности при уровне экспозиции темсавира в диапазоне рекомендованных клинических доз (см. раздел 5.3). У беременных самок крыс фостемсавир и/или его метаболиты проникают через плаценту и распределяются по всем тканям плода.

Фостемсавир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Неизвестно, выделяются ли фостемсавир/темсавир с грудным молоком у человека. Доступные токсикологические данные, полученные у крыс в период лактации, продемонстрировали выделение фостемсавира/темсавира с грудным молоком (см. раздел 5.3).

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии фостемсавира на фертильность у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния фостемсавира на фертильность самцов или самок в клинически значимых дозах (см. раздел 5.3).

• Для приема внутрь.
• Препарат Рукобиа можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 5.2). Таблетку необходимо проглатывать целиком.
• Таблетку не следует разжевывать, крошить или разламывать.
• Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции (вирус иммунодефицита человека).

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза препарата Рукобиа составляет 600 мг 2 раза в сутки.

Пропущенная доза

• Если пациент пропустил прием препарата Рукобиа, ему следует принять пропущенную дозу, как только он вспомнит об этом, за исключением случаев, когда наступает время следующего приема препарата.
• В этом случае следует проигнорировать пропущенную дозу и принять следующую дозу в соответствии с обычной схемой приема.
• Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Данные о применении препарата Рукобиа у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Тем не менее, отсутствуют сведения о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции почек

• Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

• Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Дети

• Безопасность и эффективность препарата Рукобиа у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Влияние фостемсавира на фармакокинетику других препаратов

In vitro темсавир ингибировал полипептиды-переносчики органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3 (ИК50 = 32 и 16 мкМ соответственно). Кроме того, темсавир и два его метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) ингибировали белок резистентности рака молочной железы (BCRP) (ИК50 = 12, 35 и от 3,5 до 6,3 мкМ соответственно). На основании

этих данных ожидается влияние темсавира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами OATP1B1/3 или BCRP (например, розувастатина, аторвастатина, симвастатина, питавастатина и флувастатина). Следовательно, для некоторых статинов рекомендуется коррекция дозы и/или тщательный подбор дозы.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику темсавира

Темсавир является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, но не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Его биотрансформация в два циркулирующих метаболита – BMS-646915 и BMS-930644 – опосредована неидентифицированными эстеразами (36,1 %) и ферментом субстрата цитохрома (CYP) 3A4 (21,2 %) соответственно. При одновременном применении фостемсавира с рифампицином, который является сильным индуктором CYP3A, наблюдалось значимое снижение концентрации темсавира в плазме крови. Значимое снижение концентрации темсавира в плазме крови также может происходить при одновременном применении фостемсавира с другими сильными индукторами CYP3A и может привести к потере вирусологического ответа (см. раздел 4.3).

Фостемсавир можно назначать одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, BCRP и/или P-gp (например, кларитромицином, итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом); исходя из результатов клинических исследований лекарственных взаимодействий с кобицистатом и ритонавиром, коррекция дозы не требуется.

Некоторые лекарственные взаимодействия представлены в Таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях лекарственных взаимодействий, либо на прогнозируемых взаимодействиях, основанных на ожидаемой степени взаимодействия и вероятности развития серьезных нежелательных реакций или снижения эффективности.

Таблица 1. Взаимодействие c другими лекарственными препаратами

 Сокращения: ­

• ⭡ = повышение; ⭣ = снижение; ⭤ = отсутствие значимых изменений;
• AUC = площадь под кривой зависимости «концентрация – время»;
• Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация
• Ct = концентрация в конце интервала дозирования.

^* = использование перекрестных сравнений исследований с историческими фармакокинетическими данными

¹ Возможный механизм лекарственного взаимодействия

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Отсутствуют данные о возможном фармакодинамическом взаимодействии между фостемсавиром и лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QTc на электрокардиограмме. Однако на основании результатов исследования у здоровых добровольцев, в котором применение сверхтерапевтической дозы фостемсавира приводило к удлинению интервала QTc, фостемсавир следует принимать с осторожностью в случае одновременного применения с лекарственным препаратом с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел 4.4).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Удлинение интервала QTc

Было продемонстрировано, что доза фостемсавира, превышающая терапевтическую (при Сmax примерно в 4,2 раза больше терапевтической дозы), значительно удлиняет интервал QTc на электрокардиограмме (см. раздел 5.1). Препарат Рукобиа следует принимать с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, одновременно с лекарственными препаратами с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (например, с амиодароном, дизопирамидом, ибутилидом, прокаинамидом, хинидином или соталолом), а также у пациентов с ранее выявленным заболеванием сердца. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к удлинению интервала QT, обусловленному воздействием лекарственных препаратов.

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита B или C

Рекомендуется мониторинг биохимических показателей функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с инструкциями по применению этих лекарственных препаратов.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию (кАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Ограниченный спектр противовирусной активности

Данные, полученные in vitro, демонстрируют, что противовирусная активность темсавира ограничивается штаммами ВИЧ-1 группы М. Препарат Рукобиа не следует применять для лечения инфекций, вызванных иными штаммами ВИЧ-1, кроме штаммов группы M (см. раздел 5.1).

Среди штаммов ВИЧ-1 группы M противовирусная активность препарата значительно снижена в отношении вируса подтипа CRF01_AE. Имеющиеся данные указывают на то, что этот подтип обладает естественной резистентностью к темсавиру (см. раздел 5.1). Не рекомендуется применять препарат Рукобиа для лечения инфекций, вызванных штаммами ВИЧ-1 подтипа CRF01_AE группы M.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что применение фостемсавира или любой другой антиретровирусной терапии не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у них могут по- прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ- инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными клиническими рекомендациями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется одновременное применение фостемсавира с элбасвиром/гразопревиром, поскольку повышенная концентрация гразопревира может увеличить риск повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел 4.5).

Для некоторых статинов, которые являются субстратами полипептидов-переносчиков органических анионов OATP1B1/3 или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин), рекомендуется коррекция дозы и/или тщательный подбор дозы при одновременном применении с фостемсавиром (см. раздел 4.5).

При одновременном применении фостемсавира с пероральными контрацептивами темсавир повышал концентрацию этинилэстрадиола. У пациентов, получающих лечение фостемсавиром, режим терапии на основе эстрогена, включая пероральные контрацептивы, не должен содержать более 30 мкг этинилэстрадиола в сутки (см. раздел 4.5). Кроме того, рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических явлений.

При одновременном применении фостемсавира и тенофовира алафенамида (TAF) ожидается, что темсавир будет повышать концентрацию TAF в плазме крови за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или BCRP. При одновременном применении с фостемсавиром рекомендуемая доза TAF составляет 10 мг (см. раздел 4.5).

Фостемсавир оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии фостемсавиром сообщалось о появлении головной боли, головокружения и сонливости (см. раздел 4.8). При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его общее состояние, а также профиль нежелательных реакций фостемсавира.