• Мавирет: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+40 мг
• Мавирет: гранулы, покрытые оболочкой, 50 мг+20 мг

Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С. Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая

необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NSЗ, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и

имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, 1Ь, 2а, 2Ь, За, 4а, 5а и ба со значениями ICso от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира бьm изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

• Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет, или у детей до 12 лет с массой тела от 45 кг.

• Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».
• Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-rликопротеина и СУРЗА, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 12 лет при массе тела менее 45 кг.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо—галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).
• Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: диrоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Беременность

• Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.
• Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

• Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком.
• Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных. и детей первого года жизни.
• Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

• Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились.
• Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

• Для приема внутрь.
• Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.
• Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Дозы у взрослых и детей с 12 лет, или у детей до 12 лет с массой тела от 45 кг.

• Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (3 таблетки по 100 мг/40 мг) в один прием 1 раз в сутки во время еды.
• В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных. на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 6. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Таблица 7. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.

Пропуск приема препарата

• В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема.
• Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию.
• Не следует принимать двойную дозу препарата.
• Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата.
• Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

• У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушенной функцией почек

• У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

• У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд­ Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
• Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

Дети

• Безопасность и эффективность препарата Мавирет, у детей младше 3 лет или с массой тела менее 12 кг не установлены, данные отсутствуют.
• Гранулы, покрытые оболочкой, могут применяться у детей от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг, все рекомендованные дозы, рассчитываются в соответствии с массой тела (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, 50 мг + 20 мг).
• Возможность замены лекарственной формы таблетки на лекарственную форму гранулы не изучалась, поэтому требуется проводить полный курс лечения одной и той же лекарственной формой (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты после трансплантации печени или почки

• Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел «Особые указания»).
• В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16 недельный курс лечения должен быть доведен до конца.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

• Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир — это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/CYP3А

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericumperforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (С_mах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ — увеличение более чем на 25 %, ↓ — снижение более чем на 20%, ↔ — нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %).

Таблица 1. Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

ПППД — противовирусный препарат прямого действия

a. Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина.

b. Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

c. Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг в сутки или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз сахароснижающих препаратов.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.